Viên giải phóng có kiểm soát Komboglyze XR 5mg/1000mg điều trị đái tháo đường type 2 (4 vỉ x 7 viên)

KOMBOGLYZE XR

Bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng bị suy giảm chức năng thận. Do đó, chống chỉ định kê đơn metformin ở bệnh nhân suy thận, cần theo dõi chức năng thận ở người cao tuổi và thận trọng sử dụng KOMBOGLYZE XR khi tuổi càng cao.

 

Saxagliptin

Trong số 16.492 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu SAVOR, có 8.561 (51,9%) từ 65 tuổi trở lên và 2.330 (14,1%) từ 75 tuổi trở lên. Số bệnh nhân điều trị bằng saxagliptin trong nghiên cứu SAVOR từ 65 tuổi trở lên là 4290 và từ 75 tuổi trở lên là 1169.

Trong sáu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của saxagliptin trên 4.148 bệnh nhân, có 634 (15,3%) bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và có 59 (1,4%) bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt tổng thể về độ an toàn hoặc hiệu quả giữa bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân từ 75 tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi.

 

Metformin hydrochloride

Các thuốc lâm sàng hiện có đối chứng thực hiện với metformin chưa có đủ số lượng lớn bệnh nhân cao tuổi để giúp xác định liệu họ có các đáp ứng khác với bệnh nhân trẻ tuổi hay không, mặc dù kinh nghiệm lâm sàng chưa thấy sự khác biệt về đáp ứng giữa người cao tuổi và người trẻ tuổi. Metformin cơ bản được bài tiết qua thận. Do nguy cơ nhiễm toan acid lactic ở bệnh nhân suy thận khi dùng metformin cao hơn, chỉ nên sử dụng KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Khuyến cáo sử dụng liều metformin ban đầu và liều duy trì ở bệnh nhân cao tuổi do khả năng suy giảm chức năng thận ở những nhóm này. Việc điều chỉnh liều dựa trên việc định giá chặt chẽ các chức năng thận. (Xem phần Thận trọng, Thận trọng đặc biệt và Thận trọng trong quá trình sử dụng và Dược lý học lâm sàng)

Tác dụng phụ

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng

Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành dưới những điều kiện khác nhau nên tỷ lệ các tác dụng không mong muốn ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng trên 1 thuốc không thể dùng để so sánh trực tiếp với tỷ lệ xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc khác, và vì thể không phản ánh được tỷ lệ xuất hiện trong thực tế điều trị.

Trong nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng, hơn 17000 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị với Saxagliptin.

Tác dụng không mong muốn có liên quan đến Saxagliptin trong nghiên cứu SAVOR

Nghiên cứu SAVOR gồm 8240 bệnh nhân dùng Saxagliptin 5mg hoặc 2.5mg 1 lần/ngày và 8173 bệnh nhân dùng giả dược. Thời gian trung bình tiếp xúc với Saxagliptin bất kể có gián đoạn hay không là 1.8 năm. Tổng số 3698 bệnh nhân (45%) được điều trị với Saxagliptin từ 2 đến 3 năm.

Tỷ lệ chung các biến cố ngoại ý ở bệnh nhân dùng Saxagliptin trong nghiên cứu này tương đương với nhóm giả dược (72.5% so với 72.2%). Ngưng trị liệu do biến cố ngoại ý tương đương nhau ở 2 nhóm điều trị (4.9% ở nhóm dùng Saxagliptin và 5% ở nhóm dùng giả dược). Biến cố ngoại ý nghiêm trọng tương đương nhau ở 2 nhóm điều trị (24.2% ở nhóm dùng Saxagliptin và 23.7% ở nhóm dùng giả dược).

An toàn tim mạch của Saxagliptin được đánh giá trong nghiên cứu SAVOR, xác định Saxagliptin không làm tăng nguy cơ tim mạch (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, hoặc đột quỵ do thiếu máu không tử vong) ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 so với giả dược khi phối hợp với liệu pháp nền hiện tại (tỷ số nguy cơ [HR]: 1.00; khoảng tin cậy [CI] 95%: 0.89, 1.12; p < 0.001 cho phân tích không kém hơn). [Xem phần Nghiên cứu lâm sàng]

Trong nghiên cứu SAVOR, tỷ lệ biến cố viêm tụy xác định sau khi hiệu chỉnh là 0.3% ở cả 2 nhóm dùng Saxagliptin và dùng giả dược trong dân số dự định điều trị (ITT).

Tỷ lệ phản ứng quá mẫn là 1.1% ở cả 2 nhóm dùng Saxagliptin và dùng giả dược.

Hạ đường huyết

Trong nghiên cứu SAVOR, tỷ lệ chung biến cố hạ đường huyết được ghi nhận là 17.1% ở nhóm dùng Saxagliptin và 14.8% ở nhóm dùng giả dược.

Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng (định nghĩa là cần sự trợ giúp của người khác) cao hơn ở nhóm dung Saxagliptin so với nhóm dùng giả dược (2.1% so với 1.6%).

Tăng nguy cơ biến cố hạ đường huyết chung và hạ đường huyết nặng được ghi nhận ở nhóm dùng Saxagliptin xảy ra chủ yếu ở nhóm đã dùng 1 thuốc Sulfonylurê ban đầu, không xảy ra ở nhóm dùng Insulin hay Metformin đơn trị liệu ban đầu.

Nguy cơ gia tăng biến cố hạ đường huyết chung và hạ đường huyết nặng chủ yếu được ghi nhận ở những đối tượng có HbA1C < 7% tại thời điểm ban đầu.

Tác dụng không mong muốn với đơn trị liệu và với liệu pháp phối hợp bổ sung trong những nghiên cứu kiểm soát đường huyết

Metformin hydroclorid

Trong thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu có đối chứng với giả dược của Metformin phóng thích kéo dài, tiêu chảy và buồn nôn/nôn được báo cáo trong > 5% bệnh nhân điều trị bằng Metformin và phổ biến hơn so với bệnh nhân điều trị với giả dược (tiêu chảy gặp ở 9.6% dùng Metformin so với 2.6% dùng giả dược; buồn nôn/nôn gặp ở 6.5% bệnh nhân dùng Metformin so với 1.5% dùng giả dược). Tiêu chảy dẫn đến ngưng điều trị gặp ở 0.6% bệnh nhân được điều trị với Metformin phóng thích kéo dài.

Saxagliptin

Hai thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng với giả dược, kéo dài trong 24 tuần trong đó các bệnh nhân được điều trị với Saxagliptin 2.5mg mỗi ngày, Saxagliptin 5mg mỗi ngày và giả dược. 3 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược khác kéo dài trong 24 tuần, sử dụng chế độ trị liệu phối hợp bổ sung: 1 thử nghiệm trên Metformin phóng thích tức thời, 1 thử nghiệm trên 1 thuốc nhóm thiazolidinedione (Pioglitazone hay Rosiglitazone), và 1 thử nghiệm với Glyburide. Trong 3 thử nghiệm này, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm trị liệu phối hợp bổ sung với Saxagliptin 2.5mg mỗi ngày, Saxagliptin 5mg mỗi ngày, hoặc giả dược (placebo). Một nhóm khác được điều trị bằng Saxagliptin 10mg cũng được thực hiện trong 1 thử nghiệm đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung với Metformin phóng thích tức thời. Liều Saxagliptin 10mg không phải liều được phê duyệt.

Trong phân tích gộp trên dữ liệu trong 24 tuần điều trị (không liên quan với mức giảm glucose huyết) từ hai thử nghiệm đơn trị liệu, thử nghiệm phối hợp bổ sung với Metformin phóng thích tức thời, thử nghiệm phối hợp bổ sung với Thiazolidinedione (TZD) và thử nghiệm phối hợp bổ sung với Glyburide, tỷ lệ tổng thể các biến cố ngoại ý xảy ra ở các bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 2.5mg và 5mg là tương tự với bệnh nhân sử dụng giả dược (tương ứng là 72% và 72.2% so với 70.6%). Ngưng trị liệu do biến cố ngoại ý xảy ra trên 2.2% bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 2.5mg, 3.3% ở bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 5mg và 1.8% ở bệnh nhân sử dụng giả dược. Biến cố ngoại ý thường gặp nhất (được ghi nhận trên tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 2.5mg hoặc tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 5mg) liên quan đến việc phải ngưng trị liệu sớm bao gồm giảm bạch cầu lympho (0.1% và 0.5% so với 0% ở bệnh nhân sử dụng giả dược, nổi mẩn (0.2% và 0.3% so với 0.3%), tăng creatinine trong máu (0.3% và 0% so với 0%), tăng creatine phosphokinase trong máu (0.1% và 0.2% so với 0%). Bảng 1 trình bày các phản ứng không mong muốn trong phân tích này (không xét đến quan hệ nhân quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) xảy ra với tỷ lệ ≥ 5% ở bệnh nhân được điều trị với Saxagliptin 5mg, và xuất hiện với mức độ thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược.

Bảng 1: Các phản ứng không mong muốn trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược được báo cáo với tỷ lệ xuất hiện ≥ 5% ở các bệnh nhân được điều trị bằng Saxagliptin 5mg và xuất hiện thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược.

	Số bệnh nhân (%)
	Saxagliptin 5mg N=882	Giả dược N=799
Nhiễm trùng đường hô hấp trên	68 (7.7)	61 (7.6)
Nhiễm trùng đường tiểu	60 (6.8)	49 (6.1)
Nhức đầu	57 (6.5)	47 (5.9)

5 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, kể cả 2 thử nghiệm đơn trị liệu và 1 thử nghiệm phối hợp bổ sung với 1 trong các thuốc sau: Metformin, Thiazolidinedione hay Glyburide. Bảng này trình bày số liệu trong 24 tuần không liên quan đến cấp cứu hạ đường huyết.

Ở các bệnh nhân được điều trị với Saxagliptin 2.5mg, nhức đầu (6.5%) là tác dụng không mong muốn duy nhất xảy ra với tỷ lệ ≥ 5% và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược.

Trong phân tích gộp này, các tác dụng không mong muốn xảy ra với tỷ lệ ≥ 2% ở bệnh nhân được điểu trị bằng Saxagliptin 2.5mg hay Saxagliptin 5mg và các tác dụng không mong muốn xảy ra với tỷ lệ ≥ 1% (thường xuyên hơn so với giả dược) bao gồm: viêm xoang (2.9% và 2.6% so với 1.6% ở giả dược), đau bụng (2.4% và 1.7% so với 0.5%), viêm dạ dày - ruột (1.9% và 2.3% so với 0.9%), và nôn mửa (2.2% và 2.3% so với 1.3%).

Tỷ lệ gãy xương là 1.0 trong 100 bệnh nhân - năm (patient - year) đối với bệnh nhân sử dụng Saxagliptin (phân tích gộp trên các bệnh nhân sử dụng liều 2.5mg, 5mg, và 10mg) so với 0.6 trong 100 bệnh nhân - năm đối với giả dược. Liều Saxagliptin 10mg không phải liều được phê duyệt. Tần suất các biến cố gãy xương ở các bệnh nhân sử dụng Saxagliptin không tăng theo thời gian. Nguyên nhân gãy xương vẫn chưa được xác định và các thử nghiệm tiền lâm sàng cũng không cho thấy ảnh hưởng của Saxagliptin trên xương.

Một trường hợp bị giảm tiểu cầu, phù hợp với chẩn đoán xuất huyết do giảm tiểu cầu tự phát đã được ghi nhận trên thử nghiệm lâm sàng. Chưa xác định được mối liên hệ giữa trường hợp giảm tiểu cầu này với Saxagliptin.

Tác dụng không mong muốn khi dùng đồng thời với Insulin

Trong thử nghiệm phối hợp bổ sung với Insulin [Xem phần Nghiên cứu lâm sàng], tỷ lệ các tác dụng không mong muốn, bao gồm tác dụng không mong muốn nghiêm trọng và ngưng điều trị do tác dụng không mong muốn, thì tương tự giữa nhóm sử dụng Saxagliptin và giả dược, ngoại trừ tác dụng gây hạ đường huyết được chẩn đoán xác định (Xem phần Tác dụng không mong muốn).

Các tác dụng không mong muốn liên quan đến Saxagliptin khi sử dụng đồng thời với Metformin phóng thích tức thời, trong điều trị khởi đầu cho các bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Bảng 2 trình bày số liệu các tác dụng không mong muốn (không xét đến quan hệ nhân quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) ghi nhận với tỷ lệ ≥ 5% ở các bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm có đối chứng, phối hợp bổ sung Saxagliptin với Metformin trong 24 tuần cho bệnh nhân chưa từng được điều trị.

Bảng 2: Điều trị khởi đầu phối hợp giữa Saxagliptin và Metformin phóng thích tức thời ở các bệnh nhân chưa từng được điều trị: các tác dụng không mong muốn xảy ra với tỷ lệ ≥ 5% ở các bệnh nhân được điều trị phối hợp Saxagliptin 5mg + Metformin phóng thích tức thời (và xảy ra thường xuyên hơn so với bệnh nhân chỉ sử dụng Metformin phóng thích tức thời)

 

	Số bệnh nhân (%)
	Saxagliptin 5mg + Metformin* N=320	Placebo+Metformin* N=328
Nhức đầu	24 (7.5)	17 (5.2)
Viêm mũi - hầu	22 (6.9)	13 (4.0)

Metformin phóng thích tức thời được khởi đầu bằng liều 500mg mỗi ngày và điều chỉnh đến liều tối đa 2000mg mỗi ngày.

Ở các bệnh nhân điều trị bằng phối hợp Saxagliptin và Metformin phóng thích tức thời, gồm nhóm có bổ sung Saxagliptin vào liệu trình điều trị Metformin phóng thích tức thời hoặc điều trị đồng thời cả Saxagliptin và Metformin trên các bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó, triệu chứng tiêu chảy là tác dụng không mong muốn duy nhất trên dạ dày - ruột xảy ra với tỷ lệ ≥ 5% trong bất cứ nhóm điều trị trong cả hai nghiên cứu. Trong thử nghiệm lâm sàng Metformin phóng thích tức thời có bổ sung Saxagliptin, tỷ lệ tiêu chảy là 9.9% trên nhóm Saxagliptin 2.5mg; 5.8% trên nhóm Saxagliptin 5mg và 11.2% trên nhóm giả dược. Khi phối hợp Saxagliptin và Metformin phóng thích tức thời ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó, tỷ lệ tiêu chảy là 6.9% trong nhóm dùng Saxagliptin 5mg + Metformin phóng thích tức thời và 7.3% trong nhóm giả dược + Metformin phóng thích tức thời.

Tụt đường huyết

Tác dụng không mong muốn gây hạ glucose máu được thu thập qua tất cả các báo cáo về hạ glucose máu. Một số bệnh nhân không được yêu cầu đo chỉ số glucose máu cùng lúc hoặc chỉ số đo được vẫn trong giới hạn bình thường. Vì vậy, không thể xác định rõ các báo cáo này có phản ánh đúng về hạ glucose trong máu hay không.

Tần suất xảy ra hạ glucose trong máu khi sử dụng đơn trị liệu là 4% đối với bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 2.5mg, 5.6% đối với Saxagliptin 5mg so với 4.1% đối với giả dược. Trong thử nghiệm lâm sàng phối hợp bổ sung với Metformin phóng thích tức thời, tần suất xảy ra hạ glucose huyết là 7.8% đối với Saxagliptin 2.5mg, 5.8% đối với Saxagliptin 5mg so với 5% đối với giả dược. Khi phối hợp Saxaglitin và Metformin phóng thích tức thời ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó, tần suất xảy ra hạ glucose huyết ở bệnh nhân dùng Saxagliptin 5mg + Metformin phóng thích tức thời là 3.4% và tần suất xảy ra hạ glucose huyết là 4% trên bệnh nhân dùng placebo + Metformin phóng thích tức thời.

Trong nghiên cứu có kiểm soát, so sánh liệu pháp điều trị phối hợp Saxagliptin 5mg với điều trị phối hợp Glipizide trên bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết tốt với Metformin đơn trị, tỷ lệ hạ glucose máu được ghi nhận ở nhóm sử dụng Saxagliptin 5mg là 3% (19 biến cố trong 13 bệnh nhân) và ở nhóm sử dụng Glipizide là 36.3% (750 biến cố trong 156 bệnh nhân). Hạ glucose máu được chẩn đoán xác định qua các triệu chứng hạ glucose kèm theo xét nghiệm glucose ở đầu ngón tay ≤ 50mg/dL không quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân điều trị Saxagliptin và xảy ra ở 35 bệnh nhân (8.1%) (p < 0,0001) điều trị Glipizide.

Trong thử nghiệm điều trị phối hợp Saxagliptin với Insulin, tỷ lệ chung các trường hợp hạ glucose trong máu được ghi nhận là 18.4% đối với Saxagliptin 5mg và 19.9% đối với giả dược. Tuy nhiên, tần suất các trường hợp hạ glucose trong máu có triệu chứng được chẩn đoán xác định (có kèm theo xét nghiệm glucose bằng máu ở đầu ngón tay ≤ 50mg/dL) cao hơn ở bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 5mg (5.3%) so với giả dược (3.3%). Trong số những bệnh nhân sử dụng Insulin phối hợp với Metformin, tần suất các triệu chứng hạ đường huyết được chẩn đoán xác định là 4.8% ở nhóm Saxagliptin so với 1.9% ở nhóm giả dược.

Trong thử nghiệm điều trị phối hợp Saxagliptin với Metformin và Sulfonylurê, tỷ lệ chung các trường hợp hạ glucose trong máu được ghi nhận là 10.1% đối với Saxagliptin 5mg và 6.3% đối với giả dược. Tần suất các trường hợp hạ glucose máu được chẩn đoán xác định là 1.6% ở nhóm bệnh nhân có dùng Saxagliptin và không có trường hợp nào ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược [Xem phần Lưu ý và Thận trọng].

Phản ứng quá mẫn

Saxagliptin

Trong phân tích gộp của 5 thử nghiệm kéo dài 24 tuần, các biến cố liên quan đến quá mẫn như nổi mề đay, phù mặt được ghi nhận xảy ra với tỷ lệ là 1.5% ở bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 2,5mg, 1.5% ở bệnh nhân sử dụng Saxagliptin 5mg và 0.4% ở bệnh nhân sử dụng giả dược.

Không có bất kỳ trường hợp sử dụng Saxagliptin nào phải nhập viện hoặc xảy ra với mức độ gây nguy hiểm đến tính mạng. Có 1 bệnh nhân được điều trị với Saxagliptin ngưng sử dụng thuốc do nổi mề đay toàn thân và phù mặt.

Nhiễm khuẩn

Saxagliptin

Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, không mù của Saxagliptin cho đến nay đã ghi nhận có 6 báo cáo nhiễm bệnh lao (chiếm 0.12%) trong số 4959 bệnh nhân điều trị với Saxagliptin (chiếm 1.1 trên 1000 bệnh nhân - năm) so với không có báo cáo nhiễm bệnh lao nào trong số 2868 bệnh nhân điều trị với nhóm chứng. Hai trong số sáu trường hợp được xác định bằng xét nghiệm. Các trường hợp còn lại có thông tin hạn chế hoặc chẩn đoán sơ bộ nhiễm lao. Không có trường hợp nào trong sáu trường hợp bệnh xảy ra ở Mỹ hay Tây Âu. Một trường hợp bệnh xảy ra ở Canada trên bệnh nhân gốc Indonesia và gần đây có đến du lịch Indonesia. Thời gian điều trị với Saxagliptin cho đến khi có báo cáo nhiễm bệnh lao biến thiên từ 144 đến 929 ngày. Chỉ số bạch cầu lympho sau khi điều trị phù hợp với dãy chỉ số tham khảo ở 4 ca bệnh. Một bệnh nhân có giảm bạch cầu lympho trước khi bắt đầu điều trị với Saxagliptin vẫn trong tình trạng ổn định suốt quá trình điều trị bằng Saxagliptin. Bệnh nhân cuối cùng có số lượng bạch cầu lympho được phân lập thấp dưới mức bình thường khoảng 4 tháng trước khi báo cáo nhiễm bệnh lao. Không có báo cáo tự phát về mối liên quan giữa nhiễm bệnh lao và việc sử dụng Saxagliptin. Nguyên nhân nhiễm lao chưa được xác định và cho đến nay có rất ít trường hợp bệnh để xác định liệu có mối liên quan giữa sử dụng Saxagliptin và nhiễm bệnh lao.

Trong dữ liệu nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, không mù cho đến nay đã ghi nhận có một trường hợp nhiễm khuẩn cơ hội ở bệnh nhân điều trị bằng Saxagliptin, tiến triển đến tử vong do nhiễm khuẩn huyết nghi do nhiễm salmonella từ thức ăn sau gần 600 ngày điều trị với Saxagliptin. Không có báo cáo tự phát về nhiễm khuẩn cơ hội có liên quan đến sử dụng thuốc Saxagliptin.

Không có sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về các dấu hiệu sinh tồn được ghi nhận trên các bệnh nhân được điều trị chỉ với Saxagliptin hay kết hợp với Metformin.

Các xét nghiệm cận lâm sàng

*Số lượng bạch cầu lympho toàn phần

Saxagliptin

Có sự giảm số lượng bạch cầu lympho toàn phần liên quan đến liều dùng, được ghi nhận khi điều trị với Saxagliptin. Trong phân tích gộp của 5 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng kéo dài 24 tuần, với số lượng bạch cầu lympho toàn phần ban đầu khoảng 2200 tế bào/microL, sự giảm bạch cầu lympho trung bình so với ban đầu là khoảng 100 tế bào/microL đối với Saxagliptin 5mg và 120 tế bào/microL đối với Saxagliptin 10mg so với giả dược. Tác dụng tương tự đã được ghi nhận khi sử dụng Saxagliptin 5mg phối hợp với Metformin so với chỉ sử dụng Metformin đơn lẻ và giả dược ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó. Không có sự khác biệt giữa Saxagliptin 2,5mg so với giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân có số lượng bạch cầu lympho giảm dưới ≤ 750 tế bào/microL là 0.5% đối với nhóm sử dụng Saxagliptin 2.5mg, 1.5% đối với nhóm sử dụng Saxagliptin 5mg, 1.4% đối với nhóm sử dụng Saxagliptin 10mg, và 0.4% đối với nhóm dùng giả dược. Trong phần lớn bệnh nhân, không có hiện tượng tái diễn giảm bạch cầu lympho khi tái sử dụng Saxagliptin mặc dù có một vài bệnh nhân có sự giảm bạch cầu trở lại và phải ngưng thuốc. Sự giảm số lượng bạch cầu lympho không liên quan đến các tác dụng phụ tương ứng trên lâm sàng. Liều Saxagliptin 10mg không phải liều được phê duyệt.

Ý nghĩa lâm sàng của sự giảm số lượng bạch cầu lympho liên quan đến giả dược chưa được xác định. Khi có chỉ định lâm sàng, ví dụ như nhiễm trùng bất thường hoặc kéo dài thì cần phải xét nghiệm đếm số lượng bạch cầu lympho. Tác động của Saxagliptin trên số lượng bạch cầu lympho ở bệnh nhân bất thường về bạch cầu lympho (ví dụ như nhiễm virus HIV) vẫn chưa được biết.

Trong nghiên cứu SAVOR, sự giảm số lượng bạch cầu lympho được ghi nhận ở 0.5% bệnh nhân điều trị với Saxagliptin và 0.4% bệnh nhân điều trị với giả dược.

*Nồng độ Vitamin B12

Metformin hydroclorid

Metformin có thể làm giảm nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh. Định lượng các thông số huyết học hàng năm được khuyến cáo ở các bệnh nhân sử dụng KOMBOGLYZE XR và nên kiểm tra và bất kỳ một biểu hiện bất thường nào cũng nên được khảo sát và xử trí một cách thích hợp. [Xem phần Lưu ý và thận trọng].

Kinh nghiệm khi thuốc lưu hành trên thị trường

Có thêm các tác dụng không mong muốn được xác định sau khi Saxagliptin lưu hành trên thị trường. Do các phản ứng ghi nhận tự phát từ một quần thể không xác định số lượng nên không thể ước tính đúng tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc.

- Các phản ứng quá mẫn như phản ứng phản vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy. [Xem phần Chống chỉ định và phần Lưu ý và thận trọng]

- Viêm tụy cấp.

- Đau khớp.

Tương tác thuốc (Những lưu ý khi dùng chung thuốc với thực phẩm hoặc thuốc khác)

- Thuốc ức chế mạnh enzyme CYP3A4/5

Saxagliptin

Ketoconazole làm tăng đáng kể nồng độ Saxagliptin trong cơ thể. Tương tự, sự gia tăng nồng độ của Saxagliptin trong huyết tương cũng xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5 (ví dụ như Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazole, Nefazodone, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir và Telithromycin).

- Thuốc ion dương hóa (cationic)

Metformin hydroclorid

Về mặt lý thuyết, các thuốc ion dương hóa (ví dụ như Amiloride, Digoxin, Morphine, Procainamide, Quinidine, Quinine, Ranitidine, Triamterene, Trimethoprim, hoặc Vancomycin) được đào thải qua sự bài tiết của ống thận, có khả năng tương tác với Metformin bằng cách cạnh tranh trên hệ thống vận chuyển thông thường tại ống thận. Sự tương tác giữa Metformin và Cimetidine đường uống theo dạng này đã được ghi nhận trên người tình nguyện khỏe mạnh. Mặc dù tương tác dạng này chỉ tồn tại về mặt lý thuyết (ngoại trừ trường hợp Cimetidine), vẫn nên khuyến cáo thận trọng theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và điều chỉnh liều của KOMBOGLYZE XR và/hoặc dùng thêm thuốc can thiệp ở các bệnh nhân đang dùng thuốc catinonic bài tiết qua hệ thống ống thận gần.

- Sử dụng cùng với các thuốc khác

Metformin hydroclorid

Một số thuốc có thể gây ra tăng đường huyết và dẫn đến mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm: thiazide và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, Phenothiazine, chế phẩm tuyến giáp, hormone sinh dục nữ, thuốc ngừa thai đường uống, Phenytoin, Acid nicotinic, thuốc kích thích thần kinh giao cảm, thuốc ức chế kênh calci và Isoniazid. Khi dùng các thuốc trên ở bệnh nhân đang điều trị KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ tình trạng mất kiểm soát đường huyết. Khi ngưng dùng những thuốc này ở bệnh nhân đang dùng KOMBOGLYZE XR, nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để tránh tình trạng tụt đường huyết.

- Rượu (alcohol)

Tăng nguy cơ nhiễm acid lactic khi ngộ độc rượu cấp tính (đặc biệt trong trường hợp đói, suy dinh dưỡng hoặc suy gan) do hoạt chất Metformin có trong KOMBOGLYZE XR [Xem phần Lưu ý và Thận trọng]. Nên tránh sử dụng rượu và các chế phẩm chứa rượu.

- Chất cản quang chứa iod

Các chất cản quang chứa iod được tiêm vào lòng mạch máu trong chụp X-quang có thể dẫn đến suy thận, gây ra tích lũy Metformin và nguy cơ nhiễm acid lactic. Do đó, bệnh nhân phải ngừng KOMBOGLYZE XR trước, hoặc tại thời điểm chụp và không dùng thuốc trong vòng 48 giờ sau đó, chỉ tiếp tục dùng thuốc sau khi chức năng thận được đánh giá lại và xác nhận là bình thường [Xem phần Lưu ý và Thận trọng].

Khuyến cáo sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy thận

Đánh giá tình trạng của bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng KOMBOGLYZE XR và đánh giá tình trạng dinh dưỡng sau đó. Chỉ định KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73m2.

Không nên bắt đầu điều trị bằng KOMBOGLYZE XR ở những bệnh nhân có eGFR trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73m2

Ở bệnh nhân đang sử dụng KOMBOGLYZE XR và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m2, đánh giá nguy cơ - lợi ích khi tiếp tục điều trị và giới hạn liều saxagliptin đến 2,5mg mỗi ngày một lần.

Ngừng sử dụng KOMBOGLYZE XR nếu bạn nhận thấy eGFR giảm xuống dưới 30 mL/phút/1,73m2 (Xem phần Thận trọng và Lưu ý đặc biệt và Thận trọng khi sử dụng)

 

Ngừng sử dụng thuốc khi thực hiện xét nghiệm chuẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod.

Trên những bệnh nhân có eGFR trong khoảng 30-60 mL/phút/1,73m2, trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc ở những bệnh nhân sẽ dùng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng KOMBOGLYZE XR trước hoặc tại thời điểm xét nghiệm chuẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại eGFR sau 48 giờ điều trị, sử dụng lại KOMBOGLYZE XR nếu chức năng thận ổn định (Xem phần Lưu ý đặc biệt và Thận trọng trong quá trình sử dụng).