Viên giải phóng có kiểm soát Komboglyze XR 5mg/500mg điều trị đái tháo đường type 2 (4 vỉ x 7 viên)

Thành phần
Mỗi viên nén bao phim KOMBOGLYZE XR chứa:
- Hoạt chất: 5,5mg saxagliptin hydroclorid (dạng khan) tương đương với 5mg saxagliptin và 500mg metformin hydroclorid (KOMBOGLYZE XR 5mg/500mg).
- Tá dược:
Natri carboxymethylcellulose, hypromellose 2208, và magnesi stearat, celulose vi tinh thể và hypromellose 2910.
Màng bao phim: polyvinyl alcohol, polyethylen glycol 3350, titan dioxyd, talc, và các oxyd sắt.

Chỉ định (Thuốc dùng cho bệnh gì?)
KOMBOGLYZE XR được chỉ định điều trị hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường týp 2 không kiểm soát tốt sau khi dùng liều dung nạp tối đa của metformin đơn trị liệu hoặc những bệnh nhân đang được điều trị phối hợp saxagliptin và metformin ở dạng viên nén chứa hoạt chất riêng biệt.
KOMBOGLYZE XR cũng được chỉ định phối hợp với insulin (ví dụ như liệu pháp phối hợp 3 thuốc) để hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường týp 2 khi Insulin và metformin vẫn chưa kiểm soát tốt đường huyết.
KOMBOGLYZE XR cũng được chỉ định phối hợp với 1 thuốc sulfonylurê (ví dụ như liệu pháp phối hợp 3 thuốc) để hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết sau khi dùng liều dung nạp tối đa của cả metformin và sulfonylurê.

Chống chỉ định (Khi nào không nên dùng thuốc này?)
KOMBOGLYZE XR chống chỉ định ở các bệnh nhân sau:
- Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR dưới 30mL/phút/1,73m²). [xem mục Lưu ý và thận trọng]
- Bệnh nhân đã có tiền sử quá mẫn với metformin.
- Nhiễm toan chuyển hóa cấp tính hay mãn tính, kể cả nhiễm toan ceton do đái tháo đường. Bệnh nhân nhiễm ceto-acid do đái tháo đường nên được điều trị với insulin.
- Tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với KOMBOGLYZE XR hoặc saxagliptin như phản ứng phản vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy. [Xem phần Lưu ý và thận trọng và phần Tác dụng không mong muốn]

Liều dùng
Liều khuyến cáo
Liều dùng của KOMBOGLYZE XR nên được cụ thể hóa trên từng người bệnh dựa vào tình trạng bệnh hiện tại, hiệu quả và khả năng dung nạp. Viên KOMBOGLYZE XR thường được sử dụng ngày 1 lần vào bữa ăn tối, điều chỉnh liều dần dần để làm giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa do metformin. Thuốc gồm các dạng liều dùng như sau:
- Viên KOMBOGLYZE XR 5mg/500mg có chứa 5mg saxagliptin và 500mg metformin HCl phóng thích kéo dài.
- Viên KOMBOGLYZE XR 5mg/1000mg có chứa 5mg saxagliptin và 1000mg metformin HCl phóng thích kéo dài.
- Viên KOMBOGLYZE XR 2,5mg/1000 mg có chứa 2,5mg saxagliptin và 1000 mg metformin HCl phóng thích kéo dài.
Liều khởi đầu khuyến cáo của KOMBOGLYZE XR trên các bệnh nhân cần 5mg saxagliptin và hiện tại chưa được điều trị với metformin là 1 viên có hàm lượng 5mg saxagliptin/500mg metformin phóng thích kéo dài, uống 1 lần mỗi ngày với liều điều chỉnh tăng dần để giảm tác dụng phụ trên dạ dày-ruột gây ra do metformin. Liều dùng hàng ngày khuyến cáo tối đa là 5mg saxagliptin và 2000mg metformin phóng thích kéo dài.
Bệnh nhân cần 2,5mg saxagliptin phối hợp với metformin phóng thích kéo dài có thể điều trị với viên KOMBOGLYZE XR 2,5mg/1000mg. Những bệnh nhân cần dùng liều 2,5mg saxagliptin nhưng không cần dùng metformin hoặc cần dùng liều metformin cao hơn 1000mg thì nên sử dụng thuốc có chứa các thành phần hoạt chất riêng rẽ.
Chưa có các nghiên cứu chuyên biệt được thực hiện để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của KOMBOGLYZE XR trên các bệnh nhân mà trước đó có điều trị với các thuốc chống tăng đường huyết khác và chuyển sang sử dụng KOMBOGLYZE XR. Bất cứ sự thay đổi về liệu pháp điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 nên được kiểm soát và theo dõi thích hợp vì có thể xảy ra những biến động trên việc kiểm soát đường huyết.
Bệnh nhân cần được thông báo uống nguyên viên, không được bẻ, cắt hay nhai viên KOMBOGLYZE XR. Thỉnh thoảng, tá dược của KOMBOGLYZE XR sẽ được đào thải dưới dạng bao mềm ngậm nước ở trong phân, có thể trông tương tự như viên thuốc ban đầu.

Đối với bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ với liều dung nạp tối đa của metformin đơn trị liệu
Ở các bệnh nhân đang được điều trị với metformin, nên chọn liều KOMBOGLYZE XR có thể cung cấp được metformin tương đương với liều metformin đang điều trị hoặc với liều trị liệu thích hợp gần nhất. Sau khi chuyển đổi từ liều metformin tác dụng phóng thích tức thời sang metformin phóng thích kéo dài, cần tiến hành theo dõi chặt chẽ việc kiểm soát đường huyết và điều chỉnh liều cho phù hợp.

Đối với bệnh nhân chuyển từ dạng phối hợp viên chứa saxagliptin và viên chứa metformin riêng lẻ
Bệnh nhân chuyển từ dạng phối hợp viên chứa saxagliptin và viên chứa metformin riêng lẻ nên chọn liều tương đương với liều saxagliptin và metformin đang điều trị.

Đối với bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ khi phối hợp insulin và metformin, hoặc đối với bệnh nhân đã kiểm soát ổn định với liệu pháp phối hợp 3 thuốc insulin, metformin và saxagliptin dưới dạng thuốc chứa từng hoạt chất riêng lẻ
Nên chọn liều KOMBOGLYZE XR có thể cung cấp saxagliptin 5mg và liều metformin tương đương với liều metformin đang điều trị. Khi sử dụng KOMBOGLYZE XR phối hợp với insulin, nên sử dụng liều thấp insulin để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết. [Xem phần Lưu ý và Thận trọng]

Đối với bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ với liệu pháp phối hợp thuốc sultonylurê và metformin, hoặc đối với bệnh nhân chuyển từ liệu pháp phối hợp 3 thuốc saxagliptin, metformin và sultonylurê dưới dạng thuốc chứa từng hoạt chất riêng lẻ
Nên chọn liều KOMBOGLYZE XR có thể cung cấp saxagliptin 5mg và liều metformin tương đương với liều metformin đang điều trị. Khi sử dụng phối hợp KOMBOGLYZE XR với 1 thuốc sultonylurê, nên sử dụng liều thấp sulfonylure để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết. [Xem phần Lưu ý và Thận trọng]

Khuyến cáo sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận
- Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với KOMBOGLYZE XR và đánh giá định kỳ sau đó.
- Chống chỉ định KOMBOGLYZE XR trên bệnh nhân có eGFR dưới 30mL/phút/1,73m².
- Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45mL/phút/1,73m².
- Ở bệnh nhân đang sử dụng KOMBOGLYZE XR và có eGFR giảm xuống dưới 45mL/phút/1,73m², đánh giá nguy cơ - lợi ích khi tiếp tục điều trị và giới hạn liều saxagliptin đến 2,5mg một lần mỗi ngày.
- Ngừng sử dụng KOMBOGLYZE XR nếu bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30mL/phút/1,73m² [Xem mục Chống chỉ định, mục Lưu ý và thận trọng].

Ngừng sử dụng thuốc khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod
Trên những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng từ 30-60mL/phút/1,73m², trên những bệnh nhân tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng KOMBOGLYZE XR trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiếu chụp 48 giờ, sử dụng lại KOMBOGLYZE XR nếu chức năng thận ổn định [Xem mục Lưu ý và thận trọng].

Tác dụng phụ
Bảng 1: Các phản ứng không mong muốn trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược được báo cáo với tỷ lệ xuất hiện ≥ 5% ở các bệnh nhân được điều trị bằng Saxagliptin 5 mg và xuất hiện thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược.

Tụt đường huyết
Tác dụng không mong muốn gây hạ glucose máu được thu thập qua tất cả các báo cáo về hạ glucose máu. Một số bệnh nhân không được yêu cầu đo chỉ số glucose máu cùng lúc hoặc chỉ số đo được vẫn trong giới hạn bình thường. Vì vậy, không thể xác định rõ các báo cáo này có phản ánh đúng về hạ glucose trong máu hay không.

Phản ứng quá mẫn
Saxagliptin
Trong phân tích gộp của 5 thử nghiệm kéo dài 24 tuần, các biến cố liên quan đến quá mẫn như nổi mề đay, phù mặt được ghi nhận xảy ra với tỷ lệ là 1,5% ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2,5mg, 1,5% ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5mg và 0,4% ở bệnh nhân sử dụng giả dược. Không có bất kỳ trường hợp sử dụng saxagliptin nào phải nhập viện hoặc xảy ra với mức độ gây nguy hiểm đến tính mạng. Có 1 bệnh nhân được điều trị với saxagliptin ngưng sử dụng thuốc do nổi mề đay toàn thân và phu mặt.

Nhiễm khuẩn
Saxagliptin
Trong dữ liệu nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, không mù cho đến nay đã ghi nhận có một trường hợp nhiễm khuẩn cơ hội ở bệnh nhân điều trị bằng saxagliptin, tiến triển đến tử vong do nhiễm khuẩn huyết nghi do nhiễm salmonella từ thức ăn sau gần 600 ngày điều trị với saxagliptin. Không có báo cáo tự phát về nhiễm khuẩn cơ hội có liên quan đến sử dụng thuốc saxagliptin.

Dấu hiệu sinh tồn
Saxagliptin
Không có sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về các dấu hiệu sinh tồn được ghi nhận trên các bệnh nhân được điều trị chỉ với saxagliptin hay kết hợp với metformin.

Các xét nghiệm cận lâm sàng
Số lượng bạch cầu lympho toàn phần
Saxagliptin
Có sự giảm số lượng bạch cầu lympho toàn phần liên quan đến liều dùng, được ghi nhận khi điều trị với saxagliptin. Trong phân tích gộp của 5 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng kéo dài 24 tuần, với số lượng bạch cầu lympho toàn phần ban đầu khoảng 2200 tế bào/microL, sự giảm bạch cầu lympho trung bình so với ban đầu là khoảng 100 tế bào/microL đối với saxagliptin 5mg và 120 tế bào/microL đối với saxagliptin 10 mg so với giả dược. Tác dụng tương tự đã được ghi nhận khi sử dụng saxagliptin 5 mg phối hợp với metformin so với chỉ sử dụng metformin đơn lẻ và giả dược ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó. Không có sự khác biệt giữa saxagliptin 2,5mg so với giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân có số lượng bạch cầu lympho giảm dưới ≤ 750 tế bào/microL là 0,5% đối với nhóm sử dụng saxagliptin 2,5mg, 1,5% đối với nhóm sử dụng saxagliptin 5mg, 1,4% đối với nhóm sử dụng saxagliptin 10mg, và 0,4% đối với nhóm dùng giả dược. Trong phần lớn bệnh nhân, không có hiện tượng tái diễn giảm bạch cầu lympho khi tái sử dụng saxagliptin mặc dù có một vài bệnh nhân có sự giảm bạch cầu trở lại và phải ngưng thuốc. Sự giảm số lượng bạch cầu lympho không liên quan đến các tác dụng phụ tương ứng trên lâm sàng. Liều saxagliptin 10mg không phải liều được phê duyệt.

Ý nghĩa lâm sàng của sự giảm số lượng bạch cầu lympho liên quan đến giả dược chưa được xác định. Khi có chỉ định lâm sàng, ví dụ như nhiễm trùng bất thường hoặc kéo dài thì cần phải xét nghiệm đếm số lượng bạch cầu lympho. Tác động của saxagliptin trên số lượng bạch cầu lympho ở bệnh nhân bất thường về bạch cấu lympho (ví dụ như nhiễm virus HIV) vẫn chưa được biết.

Nồng độ Vitamin B12
Metformin hydroclorid
Metformin có thể làm giảm nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh. Định lượng các thông số huyết học hàng năm được khuyến cáo ở các bệnh nhân sử dụng KOMBOGLYZE XR và nên kiểm tra và bất kỳ một biểu hiện bất thường nào cũng nên được khảo sát và xử trí một cách thích hợp. [Xem phần Lưu ý và thận trọng].

Kinh nghiệm khi thuốc lưu hành trên thị trường
Có thêm các tác dụng không mong muốn được xác định sau khi saxagliptin lưu hành trên thị trường. Do các phản ứng ghi nhận tự phát từ một quần thể không xác định số lượng nên không thể ước tính đúng tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc.
- Các phản ứng quá mẫn như phản ứng phản vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy. [Xem phần Chống chỉ định và phần Lưu ý và thận trọng]
- Viêm tụy cấp. [Xem phần Chỉ định trị liệu và phần Lưu ý và thận trọng]
- Đau khớp. [Xem phần Lưu ý và Thận trọng]

Thận trọng (Những lưu ý khi dùng thuốc)
Nhiễm acid lactic
Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng lên trong máu (> 5mmol/L), khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng > 5mcg/mL.
Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế carbonic anhydrase như topiramat), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.
Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc [mục Liều dùng và cách dùng, Chống chỉ định, Lưu ý và Thận trọng, Tương tác thuốc và Sử dụng thuốc trên những đối tượng đặc biệt].
Nếu nghi ngờ có toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng KOMBOGLYZE XR, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. Ở những bệnh nhân đã điều trị với KOMBOGLYZE XR, đã được chẩn đoán toan lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin đã bị tích lũy (metformin hydroclorid có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170mL/phút trong điều kiện huyết động tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.
Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan lactic và nếu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng thuốc KOMBOGLYZE XR và báo cáo những triệu chứng này cho bác sỹ.

Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử trí tình trạng toan lactic liên quan đến metformin, cụ thể như sau:
Suy thận: Những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm [xem mục Liều dùng và cách dùng, Dược lý lâm sàng]:
- Trước khi khởi đầu điều trị với KOMBOGLYZE XR cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.
- Chống chỉ định KOMBOGLYZE XR trên bệnh nhân có eGFR dưới 30mL/phút/1,73m² [xem mục Chống chỉ định].
- Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45mL/phút/1,73m².
- Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng KOMBOGLYZE XR. Ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi), chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.
- Ở bệnh nhân đang sử dụng KOMBOGLYZE XR và có eGFR giảm xuống dưới 45mL/phút/1,73m², đánh giá nguy cơ-lợi ích của việc tiếp tục phác đồ.

Tương tác thuốc: sử dụng đồng thời KOMBOGLYZE XR với một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin: bệnh nhân suy giảm chức năng thận dẫn tới những thay đổi đáng kể về mặt huyết động, ảnh hưởng tới cân bằng acid-base hoặc làm tăng tích lũy metformin [xem mục Tương tác thuốc]. Vì vậy, cân nhắc theo dõi bệnh nhân thường xuyên hơn.

Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên: Nguy cơ toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo tuổi của bệnh nhân bởi bệnh nhân cao tuổi có khả năng bị suy gan, suy thận, suy tim lớn hơn những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Cần đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn đối với những bệnh nhân lớn tuổi.

Thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán có sử dụng thuốc cản quang: tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan lactic. Ngừng sử dụng KOMBOGLYZE XR trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chứa iod ở những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-60mL/phút/1,73m², những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48 giờ sau khi chiếu chụp và sử dụng lại KOMBOGLYZE XR nếu chức năng thận ổn định.

Phẫu thuật hoặc các phẫu thuật khác: sự lưu giữ thức ăn và dịch trong quá trình phẫu thuật hoặc thực hiện các thủ thuật khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích, tụt huyết áp và suy thận. Nên tạm thời ngừng sử dụng KOMBOGLYZE XR khi bệnh nhân bị giới hạn lượng thức ăn và dịch nạp vào.

Tình trạng giảm oxy hít vào: Quá trình theo dõi hậu mãi đã ghi nhận một số ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin xảy ra trong bệnh cảnh suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi có kèm theo giảm tưới máu và giảm oxy huyết). Trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý khác liên quan đến giảm oxy huyết có mối liên quan với toan lactic và cũng có thể gây nitơ huyết trước thận. Khi những biến cố này xảy ra, ngừng KOMBOGLYZE XR.

Uống rượu: Rượu có khả năng ảnh hưởng đến tác động của metformin lên chuyển hóa lactat và từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin. Cảnh báo bệnh nhân không uống rượu khi sử dụng KOMBOGLYZE XR.

Suy gan: bệnh nhân suy gan có thể tiến triển thành toan lactic liên quan đến metformin do suy giảm thải trừ lactat dẫn tới tăng nồng độ lactat trong máu. Vì vậy, tránh sử dụng KOMBOGLYZE XR trên những bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh gan thông qua bằng chứng xét nghiệm hoặc lâm sàng.

Viêm tụy
Viêm tụy cấp ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin đã được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Sau khi bắt đầu sử dụng KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng viêm tụy. Nếu có nghi ngờ bị viêm tụy, nên ngưng sử dụng KOMBOGLYZE XR ngay và tiến hành biện pháp điều trị thích hợp. Hiện chưa rõ bệnh nhân có tiền sử viêm tụy khi sử dụng KOMBOGLYZE XR có làm tăng nguy cơ bị viêm tụy hay không.

Đánh giá chức năng thận
Metformin được bài tiết chủ yếu qua thận, nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm acid lactic tăng theo mức độ suy giảm chức năng thận. Vì thế, chống chỉ định dùng KOMBOGLYZE XR ở các bệnh nhân suy thận [xem phần Chống chỉ định].
Trước khi bắt đầu sử dụng KOMBOGLYZE XR, và ít nhất là mỗi năm sau đó, nên đánh giá và xác nhận chức năng thận là bình thường. Ở các bệnh nhân được dự đoán là có tiến triển suy giảm chức năng thận (ví dụ, người cao tuổi), nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn và ngưng dùng KOMBOGLYZE XR nếu có bằng chứng suy thận.

Đánh giá chức năng gan
Có vài trường hợp nhiễm acid lactic ở bệnh nhân suy gan có sử dụng Metformin. Vì thế, không khuyến cáo dùng KOMBOGLYZE XR cho bệnh nhân suy gan

Nồng độ Vitamin B₁₂
Nồng độ vitamin B₁₂ dưới mức bình thường có khuynh hướng gặp ở một số cá thể (như những người thiếu vitamin B₁₂ hoặc do uống canxi hoặc do kém hấp thu). Ở những bệnh nhân này, định lượng nồng độ B₁₂ huyết thanh thường quy trong mỗi 2-3 năm có thể rất hữu ích.

Sử dụng rượu (alcohol)
Alcohol có thể làm tăng cường tác dụng của metformin trên chuyển hóa lactate. Bệnh nhân nên được cảnh báo hạn chế uống rượu trong khi dùng thuốc KOMBOGLYZE XR.

Phẫu thuật
Nên tạm thời ngưng sử dụng thuốc KOMBOGLYZE XR khi thực hiện bất kỳ phẫu thuật nào (ngoại trừ tiểu phẫu không liên quan đến việc hạn chế sử dụng thức ăn và đồ uống), và không nên bắt đầu dùng lại thuốc cho đến khi bệnh nhân ăn uống trở lại và chức năng thận được đánh giá là bình thường.

Những thay đổi trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã được kiểm soát trước đây.
Trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước đây đã được kiểm soát tốt bằng KOMBOGLYZE XR, có diễn tiến xét nghiệm bất thường hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi (đặc biệt là những tình trạng bệnh lý mơ hồ và chưa xác định được) nên được đánh giá kịp thời nhằm tìm bằng chứng của nhiễm toan ceto-acid hoặc nhiễm acid lactic. Các chỉ số đánh giá bao gồm điện giải đồ và ceton huyết thanh, glucose huyết, và nếu có chỉ định thì thực hiện đo pH máu, lactat, pyruvat, và nồng độ metformin trong máu. Nếu xảy ra bất kỳ thể nhiễm toan nào, lập tức ngưng thuốc KOMBOGLYZE XR và tiến hành các biện pháp xử trí thích hợp.

Hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời với sultonylurê hoặc insulin
Saxagliptin
Khi sử dụng saxagliptin phối hợp với sufonylurê hoặc với insulin, là các thuốc gây hạ đường huyết, tần suất các trường hợp hạ đường huyết được chẩn đoán xác định cao hơn khi sử dụng giả dược phối hợp với sulfonylurê hoặc với insulin. [Xem phần Tác dụng không mong muốn]. Vì vậy, cần sử dụng liều thấp các thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để hạn chế tối đa nguy cơ hạ glucose trong máu khi sử dụng phối hợp với KOMBOGLYZE XR. [Xem phần Liều lượng và cách sử dụng]

Metformin hydroclorid
Tình trạng hạ đường huyết không xảy ra ở các bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong điều kiện thông thường, nhưng có thể xảy ra khi lượng calori đưa vào cơ thể bị thiếu hụt hoặc khi tập luyện thể lực nặng nhưng không được bù trừ bằng việc bổ sung lượng calori tương ứng hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm giảm glucose huyết (ví dụ như sulfonylurê và insulin), hay chất cồn.
Ở bệnh nhân lớn tuổi bị suy nhược hay suy dinh dưỡng và những bệnh nhân suy tuyến thượng thận hoặc suy tuyến yên hoặc ngộ độc rượu đặc biệt rất nhạy cảm với tác động hạ đường huyết. Tình trạng hạ đường huyết có thể không nhận biết trên bệnh nhân lớn tuổi và những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế thụ thể giao cảm beta.

Sử dụng đồng thời với thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc sự phân bố Metformin
Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể ảnh hưởng tới chức năng thận hoặc làm thay đổi đáng kể huyết động học, hoặc có thể can thiệp đến sự phân bố Meformin, cụ thể như thuốc cationic được đào thải qua sự bài tiết của ống thận [xem phần Tương tác thuốc] do vậy nên sử dụng thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc này.

Chụp X-quang có tiêm các chất cản quang chứa iod
Chụp X-quang có tiêm các chất cản quang chứa iod có thể dẫn đến sự biến đổi cấp tính chức năng thận và có liên quan đến nhiễm acid lacid ở bệnh nhân dùng metformin. Vì thế, ở những bệnh nhân mà có dự kiến sẽ thực hiện chụp X-quang thì nên ngưng dùng KOMBOGLYZE tạm thời trước hay ngay thời điểm thực hiện và trong 48 giờ tiếp theo sau khi thực hiện, chỉ dùng thuốc trở lại sau khi chức năng thận được đánh giá lại và xác nhận là binh thường.

Tinh trạng thiếu oxy
Trụy tim mạch (sốc), suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các bệnh lý khác đặc trưng bởi tình trạng thiếu oxy huyết, có liên quan đến nhiễm acid lactic và có thể gây ra urê huyết trước thận. Khi xuất hiện các biến cố này ở bệnh nhân đang điều trị với KOMBOGLYZE XR, nên ngưng dùng thuốc ngay lập tức.

Phản ứng quá mẫn
Đã có các báo cáo ghi nhận phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, và các tình trạng da tróc vảy. Các phản ứng này xảy ra trong vòng 3 tháng đầu điều trị với saxagliptin, một số trường hợp xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ phản ứng quá mẫn nặng, ngưng KOMBOGLYZE XR, đánh giá những nguyên nhân tiềm ẩn của biến cố, và tìm phương pháp điều trị thay thế cho bệnh đái tháo đường. [Xem phần Tác dụng không mong muốn]
Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân có tiền sử phù mạch với các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) khác vì vẫn chưa biết các bệnh nhân này có thể bị phù mạch với KOMBOGLYZE XR hay không.

Suy tim
Trong nghiên cứu SAVOR, đã ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân nhập viện do suy tim ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin tăng so với giả dược, mặc dù mối quan hệ nhân quả chưa được xác lập. Thận trọng khi sử dụng KOMBOGLYZE XR cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nhập viện do suy tim như tiền sử suy tim hoặc suy thận mức độ trung bình đến nặng. Bệnh nhân nên được biết những triệu chứng suy tim điển hình và cần báo cáo ngay khi có những triệu chứng này. [Xem phần Nghiên cứu lâm sàng]

Đau khớp
Đau khớp, có thể có trường hợp nặng, đã được ghi nhận ở nhóm thuốc ức chế DPP4 sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Triệu chứng giảm sau khi ngưng thuốc và ở một số bệnh nhân thì triệu chứng tái phát khi dùng trở lại thuốc đã uống hoặc một thuốc nhóm ức chế DPP4 khác. Triệu chứng có thể khởi phát nhanh sau khi bắt đầu dùng thuốc hoặc sau thời gian điều trị lâu hơn. Nếu xuất hiện đau khớp nặng, nên đánh giá việc tiếp tục điều trị cho từng bệnh nhân. [Xem phần Tác dụng không mong muốn]

Biến chứng mạch máu lớn
Chưa có nghiên cứu lâm sàng cho thấy bằng chứng kết luận về việc giảm nguy cơ biến chứng mạch máu lớn khi dùng KOMBOGLYZE XR hay bất cứ thuốc điều trị bệnh đái tháo đường nào khác.

Trong nghiên cứu lâm sàng SAVOR ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, không có mối liên quan giữa việc dùng saxagliptin với tăng nguy cơ các biến cố tim mạch chính. [Xem phần Tác dụng không mong muốn]

Sử dụng ở trẻ em
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của KOMBOGLYZE XR ở trẻ em dưới 18 tuổi. Ngoài ra, các nghiên cứu về tính chất dược động học của KOMBOGLYZE XR ở trẻ em chưa được thực hiện.

Sử dụng ở người cao tuổi
KOMBOGLYZE XR
Bệnh nhân cao tuổi rất có thể bị suy giảm chức năng thận. Do chống chỉ định metformin ở bệnh nhân suy thận, cần theo dõi kỹ chức năng thận ở người cao tuổi và thận trọng sử dụng KOMBOGLYZE XR khi tuổi tăng dần [Xem phần Lưu ý và thận trọng và Dược lý lâm sàng].
Saxagliptin
Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng thực hiện với metformin chưa có đủ số lượng bệnh nhân cao tuổi giúp xác định liệu họ có đáp ứng khác với các bệnh nhân trẻ tuổi hay không, mặc dù kinh nghiệm lâm sàng chưa cho thấy sự khác biệt về đáp ứng giữa người cao tuổi và người trẻ tuổi. Metformin cơ bản được bài tiết qua thận. Do nguy cơ xảy ra nhiễm toan axít lactic ở bệnh nhân suy thận khi dùng metformin cao hơn, chỉ nên dùng KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nên thận trọng khi sử dụng liều khởi đầu và liều duy trì metformin ở bệnh nhân cao tuổi do khả năng bị suy giảm chức năng thận ở các đối tượng này. Việc điều chỉnh liều nên dựa trên đánh giá chặt chẽ chức năng thận. [Xem phần Chống chỉ định, Lưu ý và thận trọng, và Dược lý lâm sàng.]

Tương tác thuốc (Những lưu ý khi dùng chung thuốc với thực phẩm hoặc thuốc khác)
Thuốc ức chế mạnh enzyme CYP3A4/5
Saxagliptin
Ketoconazole làm tăng đáng kể nồng độ saxagliptin trong cơ thể. Tương tự, sự gia tăng nồng độ của saxagliptin trong huyết tương cũng xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5 (ví dụ như atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir và telithromycin).
Thuốc ion dương hóa (cationic)
Metformin hydroclorid
Về mặt lý thuyết, các thuốc ion dương hóa (ví dụ như amiloride, digoxin, morphine, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim, hoặc vancomycin) được đào thải qua sự bài tiết của ống thận, có khả năng tương tác với metformin bằng cách cạnh tranh trên hệ thống vận chuyển thông thường tại ống thận. Sự tương tác giữa metformin và cimetidine đường uống theo dạng này đã được ghi nhận trên người tình nguyện khỏe mạnh. Mặc dù tương tác dạng này chỉ tồn tại về mặt lý thuyết (ngoại trừ trường hợp cimetidine), vẫn nên khuyến cáo thận trọng theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và điều chỉnh liều của KOMBOGLYZE XR và/hoặc dùng thêm thuốc can thiệp ở các bệnh nhân đang dùng thuốc catinonic bài tiết qua hệ thống ống thận gần.
Sử dụng cùng với các thuốc khác
Metformin hydroclorid
Một số thuốc có thể gây ra tăng đường huyết và dẫn đến mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm: thiazide và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazine, chế phẩm tuyến giáp, hormone sinh dục nữ, thuốc ngừa thai đường uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc kích thích thần kinh giao cảm, thuốc ức chế kênh calci và isoniazid. Khi dùng các thuốc trên ở bệnh nhân đang điều trịi KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ tình trạng mất kiểm soát đường huyết. Khi ngưng dùng những thuốc này ở bệnh nhân đang dùng KOMBOGLYZE XR, nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để tránh tình trạng tụt đường huyết.
Rượu (alcohol)
Tăng nguy cơ nhiễm acid lactic khi ngộ độc rượu cấp tính (đặc biệt trong trường hợp đói, suy dinh dưỡng hoặc suy gan) do hoạt chất metformin có trong KOMBOGLYZE XR [Xem phần Lưu ý và Thận trọng]. Nên tránh sử dụng rượu và các chế phẩm chứa rượu.
Chất cản quang chứa iod
Các chất cản quang chứa iod được tiêm vào lòng mạch máu trong chụp X-quang có thể dẫn đến suy thận, gây ra tích lũy metformin và nguy cơ nhiễm acid lactic. Do đó, bệnh nhân phải ngừng KOMBOGLYZE XR trước, hoặc tại thời điểm chụp và không dùng thuốc trong vòng 48 giờ sau đó, chỉ tiếp tục dùng thuốc sau khi chức năng thận được đánh giá lại và xác nhận là bình thường [Xem phần Lưu ý và Thận trọng].

Bảo quản: Nơi khô ráo, thoáng mát

Đóng gói: Hộp 4 vỉ x 7 viên

Thương hiệu: AstraZeneca

Nơi sản xuất: AstraZeneca Pharmaceuticals LP (Mỹ)

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ.
Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.