Tagrisso 80mg AstraZeneca (Hộp 1 x 10 viên)

Chỉ định

Tagrisso được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến (EGFR) T790M dương tính.

Dược lực học

Cơ chế tác động

Osimertinib là chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI). Đây là chất ức chế không thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptors – EGFRs) có đột biến nhạy cảm (EGFRm) và đột biến T790M đề kháng với TKI.

Tác động về dược lực

Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib có tác động ức chế hiệu quả cao thụ thể EGFR bằng các bước điều trị các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến T790M và đột biến EGFRm nhạy cảm trên lâm sàng (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC50s rõ rệt từ 6nM đến 54nM).

Điều này dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào trong khi cho thấy ít có tác động đáng kể trên EGFR của các tế bào không có đột biến (wild-type cell lines) (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC50s rõ rệt từ 480nM đến 1,8μM). Khi dùng osimertinib đường uống in vivo làm cho khối u co lại ở cả mẫu khối u ghép ngoại lai và biến đổi gen trên phổi chuột có tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFRm và T790M.

Điện sinh lý học trên tim

Khả năng kéo dài khoảng QTc khi dùng Tagrisso đã được đánh giá trên 210 bệnh nhân đang dùng osimertinib 80 mg/ngày trong nghiên cứu AURA2. Các giá trị ECG đã được thu thập sau khi dùng 1 liều osimertinib và khi thuốc đã nồng độ hằng định để đánh giá tác động của osimertinib trên khoảng QTc. Phân tích dược động học dự đoán khả năng kéo dài khoảng QTc liên quan đến thuốc là 14 mili giây ở liều 80 mg với trị số giới hạn trên là 16 mili giây (độ tin cậy 90% CI).

Hiệu quả và an toàn trên lâm sàng

Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến T790M trước khi điều trị – nghiên cứu AURA3

Hiệu quả và tính an toàn của Tagrisso trong việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hay di căn, có đột biến T790M khi bệnh tiến triển hoặc sau khi điều trị bằng EGFR TKI đã được chứng minh trong nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng (AURA3). Tất cả bệnh nhân phải có đột biến EGFR T790M dương tính được xác định qua xét nghiệm đột biến EGFR cobas thực hiện tại phòng thí nghiệm chính trước khi đưa vào điều trị.

Tình trạng đột biến T790M cũng được đánh giá qua việc tháo xoắn các DNA khối u trong tuần hoàn (ctDNA) lấy từ mẫu huyết tương trong khi sàng lọc. Mục tiêu chính đánh giá hiệu quả là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) theo đánh giá của nghiên cứu viên. Các mục tiêu đo lường hiệu quả bổ sung bao gồm tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate – ORR), thời gian đáp ứng (DoR) và thời gian sống còn toàn bộ (OS) theo đánh giá của nghiên cứu viên.

Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng thuốc theo tỷ lệ 2:1, tương ứng là dùng Tagrisso (n=279) hoặc hóa trị bộ đôi có platinum (n=140). Việc dùng thuốc được phân ngẫu nhiên theo chủng tộc (châu Á và không phải châu Á). Bệnh nhân ở nhánh Tagrisso dùng liều 80 mg uống một lần/ngày cho đến khi không dung nạp với điều trị, hoặc nghiên cứu viên xác định rằng các bệnh nhân không còn lợi ích lâm sàng.

Hóa trị gồm pemetrexed 500 mg/m2 với carboplatin AUC5 hoặc pemetrexed 500 mg/m2 với cisplatin 75 mg/m2) vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày cho đến 6 chu kỳ. Bệnh nhân không tiến triển bệnh sau bốn chu kỳ hóa trị liệu có platinum như trên có thể được điều trị duy trì bằng pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày). Những bệnh nhân trong nhánh hóa trị có bệnh tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (theo nghiên cứu viên và được xác định qua chẩn đoán hình ảnh độc lập) sẽ có cơ hội được bắt đầu điều trị bằng Tagrisso.

Các đặc tính cơ bản về nhân trắc học và bệnh lý của dân số nghiên cứu là tuổi trung vị 62 tuổi, bệnh nhân ≥ 75 tuổi (15%), phụ nữ (64%), người da trắng (32%), chủng tộc Châu Á (65%), không hút thuốc (68%), 100% bệnh nhân có trị số thể trạng theo WHO là 0 hoặc 1. Có 54% bệnh nhân đã bị di căn tạng ngoài lồng ngực (extra-thoracic visceral metastases), trong đó có 34% bị di căn não (CNS metastases) (được xác định qua sang thương thần kinh trung ương ở mức cơ bản, tiền sử y khoa, và/hoặc phẫu thuật trước đó, và/hoặc xạ trị trước khi di căn não) và 23% di căn gan. Có 41% bệnh nhân bị di căn xương.

Nghiên cứu AURA3 cho thấy có cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về PFS trên nhánh bệnh nhân điều trị bằng Tagrisso so với nhánh dùng hóa trị. Bảng 1 tóm tắt kết quả về hiệu quả của nghiên cứu AURA3 theo đánh giá từ nghiên cứu viên và Hình 1 trình bày đồ thị đường cong Kaplan-Meier đối với PFS. Dữ liệu sống còn toàn bộ chưa được hoàn thiện tại thời điểm phân tích OS ban đầu này.

Bảng 1. Kết quả điều trị từ nghiên cứu AURA3 theo đánh giá của nghiên cứu viên

HR (Hazard Ratio) = tỷ số rủi ro; CI (confidence interval) = khoảng tin cậy; NC = chưa tính được.

Tất cả kết quả về hiệu quả điều trị được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST (tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng trên bướu đặc – RECIST).

1: Phân tích OS đầu tiên đã được thực hiện khoảng 4 tháng sau khi có phân tích ban đầu về PFS. Phân tích OS không được điều chỉnh theo khả năng gây nhiễu của nhóm bệnh nhân ở nhánh hóa trị chuyển sang dùng osimertinib (có 94 [67%] bệnh nhân ở nhánh dùng hóa trị được điều trị bằng osimertinib sau đó).

2: Kết quả ORR (Tỷ lệ đáp ứng khách quan) và DoR (Thời gian đáp ứng) được đánh giá theo nghiên cứu viên thì phù hợp với các ghi nhận qua Hội đồng độc lập thẩm định mù (BICR - Blinded Independent Central Review); ORR theo đánh giá của BICR tương ứng là 64,9% [95% CI: 59,0 70,5] trên nhánh dùng osimertinib và 34,3 % [95% CI: 26,5, 42,8] trên nhánh hóa trị; DoR theo đánh giá của BICR là 11,2 tháng (95% CI: 8,3; NC) trên nhánh dùng osimertinib và 3,1 tháng (95% CI: 2,9; 4,3) trên nhánh hóa trị.

Phân tích độ nhạy đối với PFS được Hội đồng độc lập thẩm định mù (BICR) thực hiện đã cho thấy PFS đạt được trung vị là 11,0 tháng ở nhánh Tagrisso so với 4,2 tháng ở nhánh hóa trị. Phân tích này cho thấy hiệu quả điều trị phù hợp với đánh giá của nghiên cứu viên (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38).

Cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng đối với PFS với tỷ số rủi ro HRs < 0,50 có lợi cho nhánh bệnh nhân dùng Tagrisso so với nhánh hóa trị, ghi nhận này là nhất quán trong tất cả các phân nhóm xác định trước đã phân tích, bao gồm cả chủng tộc, tuổi tác, giới tính, tiền sử hút thuốc và đột biến EGFR (đột biến mất đoạn ở Exon 19 và đột biến điểm L858R).

Dữ liệu về hiệu quả trên bệnh nhân di căn não trong nghiên cứu AURA3

Bệnh nhân đủ điều kiện để được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu là bệnh nhân có di căn não ổn định, không triệu chứng, không được chỉ định dùng corticosteroids trong tối thiểu là 4 tuần trước khi bắt đầu điều trị. Bảng 2 tóm tắt đánh giá của BICR về hiệu quả trên hệ thần kinh trung ương căn cứ theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 trên 116 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 28%) đã xác định là di căn hệ thần kinh trung ương bằng phương tiện chẩn đoán hình ảnh sọ não tại thời điểm tham gia nghiên cứu trong tổng số 419 bệnh nhân.

Bảng 2: Hiệu quả trên hệ thần kinh trung ương theo BICR trên bệnh nhân di căn não xác định bằng phương tiện chẩn đoán hình ảnh sọ não trong nghiên cứu AURA3

1: Tỷ lệ đáp ứng khách quan và Thời gian đáp ứng trên CNS được xác định bằng tiêu chuẩn RECIST v1.1 theo đánh giá của CNS BICR trên dân số có đáp ứng (các sang thương trên hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu được đo lường theo BICR) n=30 ở nhánh Tagrisso và n=16 ở nhánh hóa trị.

2: Chỉ dựa trên số bệnh nhân có đáp ứng, DoR được định nghĩa là thời gian có đáp ứng đầu tiên được ghi nhận (đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần) cho đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong DCR được định nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng (đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần), hoặc bệnh ổn định 26 tuần.

3: Thời gian sống không bệnh tiến triển trên CNS được xác định bằng tiêu chuẩn RECIST V1.1 theo đánh giá của CNS BICR (RECIST V1.1 by CNS BICR) trong phân tích đầy đủ trên dân số (sang thương trên hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu đo lường được hoặc không thể đo lường được theo BICR) n=75 ở nhánh Tagrisso và n=41 ở nhánh hóa trị.

Tỷ số rủi ro (HR) <1 có lợi cho Tagrisso

AURA3 có định trước việc đánh giá PFS cho phân nhóm có di căn trên hệ thần kinh trung ương được xác định tại đầu vào của nghiên cứu, thể hiện ở Hình 2.

AURA3 cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về PFS trên bệnh nhân dùng Tagrisso so với bệnh nhân dùng hóa trị bất kể tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu.

Kết quả do bệnh nhân ghi nhận

Các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo (patient-reported symptoms) và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (health-related quality of life – HRQL) đã được thu thập qua thiết bị điện tử bằng cách sử dụng bảng câu hỏi EORTC QLQ-C30 và bảng câu hỏi chuyên biệt về ung thư phổi (EORTC QLQ-LC13). Bảng câu hỏi LC13 ban đầu được dùng một lần một tuần trong 6 tuần đầu tiên, sau đó mỗi 3 tuần trước và sau khi bệnh tiến triển. Bảng câu hỏi C30 được đánh giá mỗi 6 tuần trước và sau khi bệnh tiến triển.

Phân tích các triệu chứng ung thư phổi chính

Tagrisso làm cải thiện các triệu chứng ung thư phổi do bệnh nhân báo cáo so với hóa trị qua sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự thay đổi đáng kể so với ban đầu trên toàn bộ thời gian từ khi phân nhóm ngẫu nhiên cho đến 6 tháng đối với 5 triệu chứng chính được xác định trước (chán ăn, ho, đau ngực, khó thở và mệt mỏi) được thể hiện trong Bảng 3.

Bảng 3. Đánh giá lặp lại mô hình hỗn hợp (Mixed Model Repeated Measures) – Các triệu chứng ung thư phổi chính – thay đổi đáng kể so với ban đầu ở nhánh dùng Tagrisso so với nhánh hóa trị

Giá trị trung bình hiệu chỉnh và sự khác biệt ước tính được thu thập từ phép phân tích theo Đánh giá lặp lại mô hình hỗn hợp (Mixed Model Repeated Measures – MMRM). Mô hình này bao gồm bệnh nhân, điều trị, lần thăm khám, tương tác giữa điều trị theo số lần thăm khám, điểm số triệu chứng cơ bản, tương tác giữa số triệu chứng cơ bản theo số lần thăm khám và sử dụng ma trận phương sai không cấu trúc.

Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQL) và phân tích cải thiện chức năng thể chất (physical functioning improvement analysis): Bệnh nhân dùng Tagrisso có cơ hội lớn hơn đáng kể đạt được sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng lớn hơn hoặc bằng 10 điểm về tình trạng sức khỏe toàn cầu và chức năng thể chất theo Bảng câu hỏi EORTC C30 so với hóa trị liệu trong thời gian nghiên cứu. Tỷ suất chênh (OR) của tình trạng sức khỏe toàn cầu là: 2,11 (95% CI 1,24; 3,67; p=0,007); Tỷ suất chênh (OR) của chức năng thể chất là: 2,79 (95% CI 1,50; 5,46; p=0,002).

Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến T790M trước khi điều trị – trong nghiên cứu AURAex và AURA2

Các nghiên cứu lâm sàng 2 nhánh riêng lẻ, nhãn mở gồm nghiên cứu đoàn hệ mở rộng pha 2 (AURAex (n=201)) và nghiên cứu pha 2 (AURA2 (n=210)) đã được thực hiện trên bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR T790M và bệnh tiến triển sau một hoặc nhiều liệu pháp điều trị toàn thân trước đây, kể cả liệu pháp EGFR TKI. Toàn bộ bệnh nhân được yêu cầu phải có đột biến EGFR T790M dương tính được xác định qua xét nghiệm đột biến EGFR đo bằng hệ thống cobas trong phòng xét nghiệm trung tâm trước khi đưa vào điều trị. Tình trạng đột biến T790M cũng được đánh giá bằng cách đánh giá hồi cứu ctDNA trích xuất từ mẫu huyết tương thu thập trong khi sàng lọc. Toàn bộ bệnh nhân được cho dùng Tagrisso với liều 80 mg, 1 lần/ngày. Mục tiêu chính đánh giá hiệu quả của hai nghiên cứu này là tỷ lệ đáp ứng khách quan (Objective response rate – ORR) theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 bởi BICR. Mục tiêu phụ đo lường hiệu quả bao gồm thời gian đáp ứng (Duration of Response – DoR) và thời gian sống không bệnh tiến triển (Progression-Free Survival – PFS).

Đặc điểm cơ bản của dân số nghiên cứu tổng thể (AURAex và AURA2) như sau: độ tuổi trung vị 63 năm, bệnh nhân ≥ 75 tuổi (13%), phụ nữ (68%), người da trắng (36%), châu Á (60%). Toàn bộ bệnh nhân đều được nhận ít nhất là điều trị bước 1 trước khi đưa vào nghiên cứu. Ba mươi mốt phần trăm (31%) (N=129) đã nhận điều trị bước 1 trước khi điều trị (bằng EGFR-TKI), 69% (N=282) đã nhận được điều trị bước 2 hoặc nhiều hơn. Bảy mươi hai phần trăm (72%) bệnh nhân là người không hút thuốc, 100% bệnh nhân có chỉ số thể trạng theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) là 0 hoặc 1. Năm mươi chín phần trăm (59%) bệnh nhân đã có di căn tạng ngoài lồng ngực, trong đó có 39% bệnh nhân bị di căn trên hệ thần kinh trung ương (CNS) (được xác định bởi sang thương trên thần kinh trung ương so với trị số cơ bản, tiền sử y khoa, và/hoặc phẫu thuật trước đó và/hoặc xạ trị trước khi di căn CNS) và 29% có di căn gan. Bốn mươi bảy phần trăm (47%) bệnh nhân có bệnh di căn xương. Thời gian theo dõi trung vị đối với PFS là 12,6 tháng.

Trong 411 bệnh nhân có đột biến EGFR T790M dương tính trước khi điều trị, trị số ORR tổng quát theo đánh giá của BICR là 66% (95% CI: 61; 71). Ở bệnh nhân có đáp ứng đã được xác nhận bởi BICR, DOR trung vị là 12,5 tháng (95% CI: 11,1; NE). ORR theo BICR trong AURAex và AURA2 tương ứng là 62% (95% CI: 55; 68) và 70% (95% CI: 63; 77). PFS trung vị là 11,0 tháng; 95% CI (9,6; 12,4).

Tỷ lệ đáp ứng khách quan theo BICR đã được ghi nhận là trên 50% ở tất cả các phân nhóm phân tích được xác định trước, bao gồm các liệu pháp điều trị, chủng tộc, tuổi tác và khu vực.

Khi đánh giá đáp ứng trên toàn bộ dân số, 85% (223/262) được ghi nhận là có đáp ứng tại thời điểm rà soát đầu tiên (6 tuần); 94% (247/262) ghi nhận dữ liệu đáp ứng tại thời điểm rà soát thứ hai (12 tuần).

Dữ liệu hiệu quả trên bệnh nhân di căn CNS trong các nghiên cứu pha 2 (AURAex và AURA2)

Đánh giá của BICR về hiệu quả CNS theo tiêu chuẩn RECIST v 1.1 đã được thực hiện trong một phân nhóm gồm 50 bệnh nhân (trong tổng số 411 bệnh nhân) được xác định có di căn CNS đo được trên hình ảnh scan não. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) trên CNS là 54% (27/50 bệnh nhân; 95% CI: 39,3; 68,2) được quan sát, trong đó có 12% đáp ứng hoàn toàn.

Các nghiên cứu lâm sàng đã không được tiến hành đối với bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR T790M ngay từ đầu (de novo EGFR T790M).

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Tagrisso ở trẻ em và trẻ vị thành niên < 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Dược động học

Các tham số dược động học của osimertinib được xác lập trên người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Dựa trên phân tích về dược động học trong dân số nghiên cứu, độ thanh thải huyết tương biểu kiến của osimertinib là 14,2 L/giờ, thể tích phân bố biểu kiến là 997 L và thời gian bán thải pha cuối khoảng 48 giờ. AUC và Cmax tăng tỷ lệ theo liều ở mức liều từ 20 đến 240 mg. Khi dùng osimertinib ngày 1 lần làm tăng tích lũy khoảng 3 lần với mức tiếp xúc hằng định đạt được sau 15 ngày dùng thuốc. Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn duy trì một cách điển hình ở mức gấp 1,6 lần trong khoàng 24 giờ dùng thuốc.

Hấp thu

Sau khi dùng Tagrisso đường uống, nồng độ đỉnh của osimertinib trong huyết tương đạt được ở khoảng thời gian tmax trung vị (min-max) là 6 giờ (3-24 giờ), với một vài đỉnh đã được ghi nhận trong 24 giờ đầu tiên trên một số bệnh nhân. Độ sinh khả dụng tuyệt đối của Tagrisso chưa được xác định.

Dựa trên một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân tại mức liều 80 mg, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng osimertinib đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. (AUC tăng 6% (90% CI -5, 19) và Cmax giảm 7% (90% CI -19, 6)). Ở người tình nguyện khỏe mạnh dùng 1 viên 80 mg mà pH dạ dày đã được nâng lên do dùng liều omeprazole trong 5 ngày, nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib đã không bị ảnh hưởng (AUC và Cmax tăng tương ứng là 7% và 2%) với 90% CI về tỷ lệ tiếp xúc nằm trong giới hạn 80-125%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung vị ước tính trên dân số nghiên cứu của osimertinib ở trạng thái hằng định (Vss/F) là 997 L cho thấy thuốc phân phối rộng rãi vào các mô. Không thể đo mức gắn kết protein trong huyết tương vì không ổn định, tuy nhiên theo các đặc tính lý hóa của osimertinib, mức gắn kết với protein huyết tương có lẽ là rất cao. Osimertinib cũng đã được chứng tỏ gắn kết tương đương với protein huyết tương ở chuột và ở người, albumin huyết thanh của người và chuột và tế bào gan người.

Biến đổi sinh học

Nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Quá trình chuyển hóa qua CYP3A4 có thể là đường chuyển hóa phụ. Đường chuyển hóa thay thế có thể tồn tại nhưng chưa được mô tả đầy đủ. Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm in vitro, 2 chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý (AZ7550 và AZ5104) sau đó đã được xác định trong huyết tương trong nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người sau một liều uống với osimertinib; AZ7550 cho thấy dược lực tương tự với Tagrisso trong khi AZ5104 cho thấy hiệu quả mạnh hơn trên EGFR ở cả hai thể đột biến và không đột biến (type wide).

Cả hai chất chuyển hóa xuất hiện từ từ trong huyết tương sau khi bệnh nhân uống Tagrisso, với tmax bình quân (min-max) đối với các chất chuyển hóa AZ7550 và AZ5104 tương ứng là 24 giờ (4-72 giờ) và 24 giờ (6-72 giờ). Trong huyết tương người, osimertinib chiếm 0,8%, với 2 chất chuyển hóa phân bố là 0,08% và 0,07% tổng số phóng xạ với phần lớn các chất phóng xạ gắn kết tương đương với protein huyết tương. Việc tiếp xúc trung bình hình học của cả hai AZ5104 và AZ7550, dựa trên AUC, xấp xỉ 10% mức tiếp xúc của osimertinib khi ở trạng thái ổn định.

Đường chuyển hóa chính của osimertinib là qua oxy hóa và khử alkyl hóa. Có ít nhất 12 thành phần đã được quan sát thấy trong nước tiểu gộp và mẫu phân ở người với 5 thành phần chiếm > 1% liều mà trong đó osimertinib dạng không đổi, AZ5104 và AZ7550, chiếm khoảng 1,9; 6,6 và 2,7% liều trong khi sản phẩm cộng cysteinyl khép (M21) và một chất chuyển hóa chưa rõ (M25) chiếm tỷ lệ tương ứng là 1,5% và 1,9% liều.

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP 3A4/5 nhưng không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 2E1 ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib không phải là một chất ức chế UGT1A1 và UGT2B7 ở nồng độ lâm sàng có liên quan đến gan. UGT1A1 có thể gây ra ức chế trên ruột nhưng tác động lâm sàng chưa được biết.

Thải trừ

Sau khi uống một liều duy nhất 20 mg, 67,8% liều đã được phát hiện trong phân (1,2% ở dạng không đổi), trong khi 14,2% liều dùng (0,8% ở dạng không đổi) đã được tìm thấy trong nước tiểu sau 84 ngày kể từ ngày thu mẫu. Osimertinib không đổi chiếm khoảng 2% của quá trình thải trừ với 0,8% trong nước tiểu và 1,2% trong phân.

Tương tác với protein vận chuyển

Các nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib không phải là chất nền của OATP1B1 và OATP1B3. In vitro, osimertinib không ức chế OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 và MATE2K ở các nồng độ có liên quan về lâm sàng. Tuy nhiên, không thể loại trừ tương tác với chất nền MATE1 và OCT2.

Tác động của osimertinib trên P-gp và BCRP

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất nền của P-glycoprotein và protein kháng ung thư vú (BCRP), nhưng có lẽ không gây tương tác thuốc trên lâm sàng với các thuốc khác do osimertinib tại các mức liều lâm sàng. Dựa trên dữ liệu in vitro, osimertinib là một chất ức chế BCRP và P-gp. Chưa nghiên cứu các tương tác điều biến qua men PXR khác với CYP3A4 (xem phần ”Tương tác”).

Trên các nhóm dân số đặc biệt

Trong một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu (n=1088), không xác định mối liên hệ có ý nghĩa lâm sàng giữa mức tiếp xúc ở trạng thái hằng định được dự đoán (AUCss) và tuổi tác của bệnh nhân (25-91 tuổi), giới tính (nữ 65%), chủng tộc (bao gồm da trắng, chủng tộc châu Á, Nhật Bản, Trung Quốc và bệnh nhân không phải da trắng và không thuộc chủng tộc châu Á) và tình trạng hút thuốc (người hiện tại hút thuốc n=27, người từng hút thuốc n=329).

Phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu cho thấy trọng lượng cơ thể là một biến độc lập (covariate) đáng kể với AUCss osimertinib dự kiến theo trọng lượng cơ thể từ 89kg đến 43kg (điểm phân vị (quantiles) 95% đến 5%) đã thay đổi ít hơn 20% khi so sánh với các AUCss theo trọng lượng cơ thể trung vị là 60kg.

Xem xét các điểm từ nhỏ nhất đến cao nhất của trọng lượng cơ thể (từ < 43kg đến > 89kg), tỷ lệ chất chuyển hóa AZ5104 dao động từ 11,8% xuống còn 9,6% trong khi đối với AZ7550, tỷ lệ này dao động tương ứng từ 12,8% xuống còn 8,1%.

Dựa trên một phân tích dược động học dân số, albumin huyết thanh được xác định là một biến độc lập (covariate) đáng kể với AUCss osimertinib dự kiến thay đổi từ -15% đến +30% theo mức albumin tương ứng từ 29 đến 46 g/L (điểm phân vị (quantiles) 95% đến 5%) khi so sánh với AUCss ở mức albumin trung vị căn bản 39 g/L. Những thay đổi về mức tiếp xúc này do trọng lượng cơ thể hoặc sự khác biệt albumin cơ bản không được xem là có liên quan về lâm sàng.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Osimertinib được thải trừ chủ yếu qua gan, và do đó, bệnh nhân suy gan có thể tăng mức tiếp xúc. Chưa được tiến hành thử nghiệm dược động học trên người suy gan. Dựa trên phân tích dược động học dân số, không có mối quan hệ giữa các dấu chỉ của chức năng gan (ALT, AST, bilirubin) và mức tiếp xúc osimertinib.

Các dấu chỉ của chức năng gan (albumin huyết thanh) cho thấy có tác động trên dược động học của osimertinib. Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện đã loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALT > 2,5 lần giới hạn trên của bình thường (ULN), hoặc nếu do bệnh ác tính tiềm ẩn, đã loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALT > 5,0xULN hoặc với bilirubin toàn phần > 1,5xULN.

Dựa trên phân tích dược động học của 104 bệnh nhân suy gan nhẹ, 8 bệnh nhân suy gan trung bình và 972 bệnh nhân có chức năng gan bình thường, mức osimertinib là tương tự nhau. Có ít dữ liệu có sẵn trên bệnh nhân suy gan nặng (xem phần ”Liều lượng và Cách dùng”).

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Chưa tiến hành nghiên cứu dược động học trên bệnh nhân suy thận. Dựa trên phân tích dược động dân số của 471 bệnh nhân suy thận nhẹ (CLcr 60 đến < 90ml/phút), 208 bệnh nhân suy thận vừa (CLcr 30 đến < 60ml/phút), 5 bệnh nhân suy thận nặng (CLcr 15 đến < 30ml/phút) và 402 bệnh nhân có chức năng thận bình thường (lớn hơn hoặc bằng 90ml/phút), mức tiếp xúc osimertinib là tương tự nhau. Tình trạng suy thận nặng có thể ảnh hưởng đến thải trừ các thuốc thải trừ qua đường thận. Các thử nghiệm lâm sàng này không bao gồm bệnh nhân có CLcr < 15ml/phút.