Hoạt chất Acalabrutinib: Đột phá mới trong điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn tính

Acalabrutinib là một loại thuốc điều trị đích thế hệ mới, được thiết kế để nhắm vào một protein cụ thể trong tế bào ung thư. Thuốc đã được chứng minh hiệu quả đáng kể trong điều trị cả CLL và MCL, đặc biệt ở những bệnh nhân tái phát hoặc kháng trị, cũng như ở một số trường hợp chưa từng điều trị. Sự ra đời của Acalabrutinib đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị các bệnh ung thư hạch bạch huyết, mang lại một lựa chọn hiệu quả hơn và dung nạp tốt hơn cho nhiều người bệnh.

Mô Tả Hoạt Chất Acalabrutinib

Acalabrutinib là gì?

Acalabrutinib là một chất ức chế Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) thế hệ thứ hai. Thuốc này được biết đến với tên biệt dược là Calquence, do AstraZeneca sản xuất. Acalabrutinib được bào chế dưới dạng viên nang 100mg, dùng đường uống, giúp bệnh nhân tiện lợi trong việc điều trị tại nhà.

Cơ chế hoạt động của Acalabrutinib

Để hiểu rõ hơn về Acalabrutinib, chúng ta cần biết về BTK – Bruton’s Tyrosine Kinase. BTK là một enzyme quan trọng trong con đường truyền tín hiệu của tế bào lympho B, một loại tế bào bạch cầu đóng vai trò trong hệ miễn dịch. Tuy nhiên, trong các bệnh ung thư như CLL và MCL, BTK hoạt động quá mức, liên tục truyền tín hiệu giúp tế bào ung thư sinh sôi nảy nở, sống sót và di chuyển khắp cơ thể.

Acalabrutinib hoạt động bằng cách gắn kết một cách chọn lọc và không hồi phục vào vị trí cystein 481 của enzyme BTK. Khi Acalabrutinib gắn vào BTK, nó vô hiệu hóa enzyme này, từ đó ngăn chặn quá trình truyền tín hiệu liên tục. Điều này làm gián đoạn các con đường sống sót và tăng sinh của tế bào lympho B ác tính, bao gồm:

• Ức chế sự tăng sinh: Ngăn chặn tế bào ung thư nhân lên.
• Ngăn chặn sự sống sót: Kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) của tế bào ung thư.
• Giảm khả năng di chuyển và bám dính: Ngăn chặn tế bào ung thư lan rộng trong cơ thể và bám vào môi trường vi mô thuận lợi cho chúng.

So với các thuốc ức chế BTK thế hệ đầu (như Ibrutinib), Acalabrutinib được thiết kế để có tính chọn lọc cao hơn đối với BTK. Điều này có nghĩa là nó ít tác động lên các enzyme khác tương tự BTK, giúp giảm thiểu một số tác dụng phụ không mong muốn liên quan đến hoạt động ngoài đích.

Chỉ Định

Acalabrutinib được chỉ định cho các bệnh nhân trưởng thành mắc các bệnh ung thư máu cụ thể.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL)/U lympho lympho bào nhỏ (SLL)

Acalabrutinib được sử dụng để điều trị:

• Bệnh nhân trưởng thành mắc CLL/SLL chưa từng được điều trị (naive).
• Bệnh nhân trưởng thành mắc CLL/SLL đã được điều trị trước đó (tái phát hoặc kháng trị).

Trong CLL/SLL, Acalabrutinib có thể được dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với một loại kháng thể đơn dòng là Obinutuzumab, tùy thuộc vào phác đồ điều trị và tình trạng cụ thể của bệnh nhân.

U lympho tế bào áo (MCL)

Acalabrutinib cũng được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành mắc MCL tái phát hoặc khó chữa (relapsed or refractory MCL) đã nhận ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó. Điều này có nghĩa là thuốc được sử dụng khi các phương pháp điều trị khác đã không còn hiệu quả hoặc bệnh đã quay trở lại.

Dược Động Học

Dược động học mô tả cách cơ thể hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc.

Hấp thu

Acalabrutinib được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) đạt được trong khoảng 1-2 giờ. Thuốc có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn, tuy nhiên, việc uống cùng với thức ăn có thể giúp giảm thiểu một số tác dụng phụ về tiêu hóa.

Phân bố

Acalabrutinib gắn kết mạnh mẽ với protein huyết tương (khoảng 97-98%). Điều này cho thấy thuốc được phân bố rộng rãi trong cơ thể sau khi hấp thu.

Chuyển hóa

Acalabrutinib được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi enzyme cytochrome P450 3A (CYP3A). Chất chuyển hóa chính của Acalabrutinib là ACBI-586, cũng có hoạt tính dược lý đối với BTK và đóng góp vào hiệu quả điều trị tổng thể của thuốc.

Thải trừ

Sau khi chuyển hóa, Acalabrutinib và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được thải trừ qua phân (khoảng 84%) và một phần nhỏ qua nước tiểu (khoảng 12%). Thời gian bán thải của Acalabrutinib là khoảng 1 giờ, trong khi chất chuyển hóa có hoạt tính ACBI-586 có thời gian bán thải dài hơn, khoảng 6,9 giờ. Điều này là lý do vì sao thuốc được dùng hai lần mỗi ngày.

Dược Lực Học

Dược lực học nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể ở cấp độ phân tử và tế bào.

Cơ chế phân tử chi tiết

Acalabrutinib tạo liên kết cộng hóa trị với dư lượng cysteine 481 trong vùng kinase của BTK. Liên kết cộng hóa trị này là liên kết bền vững, không thể đảo ngược, giúp ức chế BTK một cách hiệu quả và kéo dài. Việc ức chế BTK sẽ làm gián đoạn con đường tín hiệu BCR (B-cell receptor), một con đường quan trọng cho sự sống sót và tăng sinh của tế bào lympho B ác tính.

Khi con đường BCR bị chặn, các con đường tín hiệu hạ nguồn như NF-$\kappa$B và MAPK/ERK cũng bị ảnh hưởng. Kết quả là, Acalabrutinib ức chế sự tăng sinh, thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis), và làm giảm khả năng di chuyển cũng như bám dính của tế bào lympho B ung thư vào môi trường vi mô trong hạch bạch huyết và tủy xương.

Một ưu điểm quan trọng của Acalabrutinib là tính chọn lọc cao hơn đối với BTK so với các kinase khác có cấu trúc tương tự (ví dụ: EGFR, TEC, ITK). Tính chọn lọc này giúp giảm thiểu các tác dụng phụ ngoài đích, vốn là một vấn đề với các thuốc ức chế BTK thế hệ trước.

Các nghiên cứu lâm sàng chứng minh hiệu quả

Hiệu quả và an toàn của Acalabrutinib đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng quan trọng:

• Nghiên cứu ELEVATE-TN (CLL): Nghiên cứu pha 3 này so sánh Acalabrutinib đơn trị hoặc kết hợp với Obinutuzumab so với Chlorambucil + Obinutuzumab ở bệnh nhân CLL chưa từng điều trị. Kết quả cho thấy Acalabrutinib cải thiện đáng kể tỷ lệ sống không bệnh tiến triển (PFS) và tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR).
• Nghiên cứu ASCEND (CLL): Nghiên cứu pha 3 này so sánh Acalabrutinib đơn trị với Rituximab + Idelalisib hoặc Bendamustine ở bệnh nhân CLL tái phát/kháng trị. Acalabrutinib một lần nữa chứng minh PFS vượt trội.
• Nghiên cứu ACE-LY-004 (MCL): Nghiên cứu pha 2 này đánh giá Acalabrutinib ở bệnh nhân MCL tái phát/kháng trị đã điều trị trước đó. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể cao và đáp ứng bền vững, dẫn đến việc cấp phép cho thuốc này trong MCL.

Những nghiên cứu này đã củng cố vị thế của Acalabrutinib như một lựa chọn điều trị quan trọng cho bệnh nhân CLL và MCL.

Tương Tác Thuốc

Tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến nồng độ và hiệu quả của Acalabrutinib, hoặc tăng nguy cơ tác dụng phụ. Bạn cần thông báo cho bác sĩ về tất cả các loại thuốc đang sử dụng, bao gồm thuốc kê đơn, không kê đơn, thực phẩm chức năng và thảo dược.

Thuốc ảnh hưởng đến pH dạ dày

Các thuốc làm thay đổi pH dạ dày có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của Acalabrutinib:

• Thuốc ức chế bơm proton (PPIs): (ví dụ: Omeprazole, Lansoprazole) làm giảm đáng kể nồng độ Acalabrutinib. Không khuyến cáo dùng đồng thời.
• Thuốc kháng H2: (ví dụ: Ranitidine, Famotidine) cũng có thể làm giảm nồng độ Acalabrutinib. Nếu phải dùng, nên uống Acalabrutinib 2 giờ trước khi uống thuốc kháng H2.
• Thuốc kháng axit: (ví dụ: Gel chống axit) làm giảm nhẹ nồng độ Acalabrutinib. Nên uống Acalabrutinib cách 2 giờ sau khi uống thuốc kháng axit.

Thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa CYP3A

Acalabrutinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A. Do đó, các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A sẽ gây tương tác:

• Chất ức chế CYP3A mạnh: (ví dụ: Ketoconazole, Itraconazole, Clarithromycin, Ritonavir, nước ép bưởi) làm tăng đáng kể nồng độ Acalabrutinib, dẫn đến tăng nguy cơ tác dụng phụ. Tránh sử dụng đồng thời.
• Chất cảm ứng CYP3A mạnh: (ví dụ: Rifampicin, Carbamazepine, Phenytoin, St. John’s Wort) làm giảm đáng kể nồng độ Acalabrutinib, có thể làm giảm hiệu quả điều trị. Tránh sử dụng đồng thời.

Thuốc chống đông máu và chống kết tập tiểu cầu

Dùng Acalabrutinib đồng thời với các thuốc chống đông máu (ví dụ: Warfarin, Rivaroxaban) hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu (ví dụ: Aspirin, Clopidogrel) có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu chảy máu.

Chống Chỉ Định

Acalabrutinib chống chỉ định ở những bệnh nhân có:

• Quá mẫn: Tiền sử phản ứng dị ứng nghiêm trọng với Acalabrutinib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Hiện tại, không có chống chỉ định tuyệt đối nào khác ngoài quá mẫn. Tuy nhiên, cần thận trọng đặc biệt và đánh giá kỹ lưỡng lợi ích/nguy cơ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao về xuất huyết, bệnh tim mạch hoặc nhiễm trùng.

Liều Lượng và Cách Dùng

Tuân thủ đúng liều lượng và cách dùng là yếu tố then chốt để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu.

Liều dùng khuyến cáo

Liều khuyến cáo thông thường của Acalabrutinib cho cả CLL/SLL và MCL là 100 mg uống hai lần mỗi ngày. Bạn nên uống thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày, cách nhau khoảng 12 giờ.

Điều chỉnh liều

Bác sĩ sẽ điều chỉnh liều Acalabrutinib hoặc tạm ngừng thuốc nếu bạn gặp các tác dụng phụ nghiêm trọng như:

• Nhiễm trùng nặng.
• Rung nhĩ hoặc các loạn nhịp tim khác.
• Tiêu chảy nặng.
• Giảm bạch cầu trung tính hoặc tiểu cầu nặng.

Bác sĩ cũng sẽ điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan, tùy thuộc vào mức độ suy giảm chức năng gan. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Cách dùng

• Uống nguyên viên nang với nước.
• Không nhai, nghiền nát hoặc mở viên nang. Việc mở viên nang có thể làm thay đổi sự hấp thu của thuốc và có thể gây nguy hiểm.
• Có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Tác Dụng Phụ

Giống như tất cả các loại thuốc, Acalabrutinib có thể gây ra tác dụng phụ. Bạn nên thông báo cho bác sĩ nếu gặp bất kỳ triệu chứng bất thường nào.

Tác dụng phụ thường gặp

Các tác dụng phụ phổ biến thường nhẹ đến trung bình và có thể kiểm soát được:

• Đau đầu: Thường xảy ra trong vài tháng đầu điều trị.
• Tiêu chảy: Có thể cần thuốc chống tiêu chảy và uống đủ nước.
• Mệt mỏi: Cảm giác thiếu năng lượng.
• Đau cơ khớp: Đau cơ hoặc khớp.
• Buồn nôn, nôn: Thường nhẹ.
• Phát ban: Có thể xuất hiện trên da.
• Rối loạn huyết học: Giảm bạch cầu trung tính (phổ biến nhất, tăng nguy cơ nhiễm trùng), giảm tiểu cầu (tăng nguy cơ chảy máu), thiếu máu.

Tác dụng phụ ít gặp nhưng nghiêm trọng

Một số tác dụng phụ ít phổ biến hơn nhưng có thể nghiêm trọng, cần được theo dõi và can thiệp y tế ngay lập tức:

• Rung nhĩ/Loạn nhịp tim: Mặc dù ít phổ biến hơn so với Ibrutinib, nhưng rung nhĩ và các rối loạn nhịp tim khác vẫn có thể xảy ra. Các triệu chứng bao gồm tim đập nhanh, khó thở, chóng mặt.
• Xuất huyết: Có thể từ nhẹ (chảy máu cam, bầm tím) đến nghiêm trọng (xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết nội sọ). Nguy cơ này tăng lên khi dùng đồng thời với các thuốc chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu.
• Tăng huyết áp: Cần theo dõi huyết áp định kỳ và kiểm soát nếu tăng.
• Nhiễm trùng: Do giảm bạch cầu trung tính, bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn, bao gồm cả nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng (ví dụ: viêm phổi do Pneumocystis jirovecii).
• Khối u thứ phát: Đã có báo cáo về ung thư da không phải melanoma (ví dụ: ung thư biểu mô tế bào đáy, ung thư biểu mô tế bào vảy) ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế BTK. Cần kiểm tra da định kỳ.
• Hội chứng ly giải u (Tumor Lysis Syndrome – TLS): Đây là một biến chứng tiềm ẩn ở bệnh nhân có gánh nặng khối u lớn, do sự phân hủy nhanh chóng của tế bào ung thư giải phóng các chất vào máu, gây rối loạn điện giải nghiêm trọng.

Lưu Ý Quan Trọng

Để đảm bảo an toàn và hiệu quả tối đa khi điều trị với Acalabrutinib, bạn cần lưu ý những điều sau:

Theo dõi bệnh nhân

Việc theo dõi chặt chẽ các chỉ số và triệu chứng là rất quan trọng:

• Theo dõi các dấu hiệu xuất huyết: Báo cáo ngay cho bác sĩ nếu bạn thấy bầm tím bất thường, chảy máu cam thường xuyên, đi ngoài phân đen hoặc có máu, hoặc bất kỳ dấu hiệu chảy máu nào khác.
• Theo dõi tim mạch: Bác sĩ sẽ theo dõi các dấu hiệu của rung nhĩ hoặc các vấn đề tim mạch khác, đặc biệt nếu bạn có tiền sử bệnh tim.
• Công thức máu định kỳ: Bạn sẽ cần làm xét nghiệm máu thường xuyên để theo dõi số lượng bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu.
• Theo dõi nguy cơ nhiễm trùng: Cần chú ý các dấu hiệu nhiễm trùng (sốt, ớn lạnh, ho, đau họng) và báo cáo ngay.
• Sàng lọc ung thư da: Do nguy cơ ung thư da không phải melanoma, bạn nên thường xuyên tự kiểm tra da và đến bác sĩ da liễu để kiểm tra định kỳ.

Đối tượng đặc biệt

• Phụ nữ có thai và cho con bú: Acalabrutinib có thể gây hại cho thai nhi và trẻ sơ sinh. Không khuyến cáo sử dụng. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và nam giới có bạn tình nữ trong độ tuổi sinh sản cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và một thời gian sau đó.
• Trẻ em: Hiệu quả và độ an toàn của Acalabrutinib ở bệnh nhân nhi chưa được nghiên cứu.
• Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều đặc biệt dựa trên tuổi tác.
• Bệnh nhân suy gan, suy thận: Cần thận trọng và có thể cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nặng. Dữ liệu ở bệnh nhân suy thận nặng còn hạn chế.

Nguy cơ nhiễm trùng và chảy máu

Bạn cần được giáo dục kỹ lưỡng về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng và chảy máu để có thể báo cáo kịp thời cho nhân viên y tế. Điều này giúp phát hiện sớm và xử lý hiệu quả, giảm thiểu các biến chứng nghiêm trọng.

Xử Trí Quá Liều, Quên Liều

Quá liều

Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Acalabrutinib. Nếu bạn nghi ngờ mình hoặc người thân đã uống quá liều Acalabrutinib, hãy liên hệ ngay với bác sĩ hoặc đến phòng cấp cứu gần nhất. Việc xử trí sẽ tập trung vào điều trị hỗ trợ các triệu chứng và theo dõi chặt chẽ các chỉ số sinh tồn.

Quên liều

Nếu bạn quên uống một liều Acalabrutinib và nhớ ra trong vòng 3 giờ kể từ giờ uống thuốc thông thường, hãy uống ngay liều đã quên. Sau đó, tiếp tục uống liều tiếp theo theo lịch trình bình thường. Tuy nhiên, nếu đã quá 3 giờ kể từ giờ uống thuốc thông thường, hãy bỏ qua liều đã quên và chỉ uống liều tiếp theo vào giờ quy định. Không bao giờ uống gấp đôi liều để bù lại liều đã quên.

Câu Hỏi Thường Gặp (FAQ)

Acalabrutinib có phải là hóa trị không?

Không, Acalabrutinib không phải là hóa trị liệu truyền thống. Đây là một loại thuốc điều trị đích. Hóa trị tác động lên tất cả các tế bào đang phân chia nhanh chóng, bao gồm cả tế bào khỏe mạnh, trong khi Acalabrutinib nhắm chọn lọc vào enzyme BTK trong tế bào ung thư, giúp giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân.

Tôi có thể ăn bưởi khi dùng Acalabrutinib không?

Không, bạn không nên ăn bưởi hoặc uống nước ép bưởi khi đang dùng Acalabrutinib. Bưởi là một chất ức chế mạnh enzyme CYP3A, có thể làm tăng nồng độ Acalabrutinib trong máu, dẫn đến tăng nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng.

Acalabrutinib khác gì so với Ibrutinib?

Cả Acalabrutinib và Ibrutinib đều là thuốc ức chế BTK. Tuy nhiên, Acalabrutinib được thiết kế để có tính chọn lọc cao hơn đối với BTK. Điều này có thể giúp giảm thiểu một số tác dụng phụ ngoài đích mà Ibrutinib có thể gây ra, đặc biệt là các vấn đề về tim mạch như rung nhĩ.

Tôi cần theo dõi những tác dụng phụ nào nghiêm trọng?

Các tác dụng phụ nghiêm trọng cần chú ý và báo cáo ngay lập tức cho bác sĩ bao gồm: sốt hoặc dấu hiệu nhiễm trùng khác, bầm tím hoặc chảy máu bất thường, tim đập nhanh hoặc không đều (rung nhĩ), khó thở, ho, hoặc bất kỳ khối u da mới nào.

Acalabrutinib có thể chữa khỏi bệnh không?

Acalabrutinib là một liệu pháp hiệu quả giúp kiểm soát bệnh, kéo dài thời gian sống không bệnh tiến triển và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân CLL và MCL. Mặc dù nó có thể đưa bệnh vào tình trạng thuyên giảm sâu, nhưng hiện tại, Acalabrutinib thường không được coi là thuốc chữa khỏi hoàn toàn các bệnh ung thư này.

Kết Luận

Acalabrutinib đã đánh dấu một bước tiến quan trọng trong điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL) và U lympho tế bào áo (MCL). Với cơ chế tác dụng chọn lọc cao và profile an toàn được cải thiện, Acalabrutinib mang lại một lựa chọn điều trị hiệu quả và dung nạp tốt cho nhiều bệnh nhân. Việc tuân thủ nghiêm ngặt chỉ định của bác sĩ, theo dõi sát sao các tác dụng phụ, và thông báo kịp thời mọi vấn đề sức khỏe là chìa khóa để tối ưu hóa lợi ích mà Acalabrutinib mang lại. Sự thành công của Acalabrutinib tiếp tục khẳng định vai trò quan trọng của các liệu pháp đích trong tương lai của y học ung thư.