BIXEBRA TAB F.C 5MG BOX 56

Thành phần

Ivabradin 5mg

Công Dụng

Chỉ định:

Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính.

Ivabradine được chỉ định để điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính ở người lớn có bệnh mạch vành với nhịp xoang bình thường và nhịp tim ≥

70 nhịp / phút. Ivabradine được chỉ định:

Ở người lớn không dung nạp hoặc có chống chỉ định với thuốc chẹn bêta.

Hoặc kết hợp với thuốc chẹn bêta ở các bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ với liều tối ưu thuốc chẹn bêta.

Điều trị suy tim mạn tính: Ivabradine được chỉ định trong điều trị suy tim mạn tính từ mức độ NYHA II đến IV có rối loạn chức năng tâm thu, ở những bệnh nhân có nhịp xoang và có tần số tim ≥ 75 nhịp/phút, kết hợp với điều trị chuẩn bao gồm thuốc chẹn bêta hoặc khi thuốc chẹn bêta là chống chỉ định hoặc không dung nạp.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Liệu pháp tim mạch, các chế phẩm khác về tim mạch. 

Mã ACT: C01EB17. 

Cơ chế hoạt động

Ivabradine là một thuốc làm giảm chuyên biệt nhịp tim, hoạt động bởi sự ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng lạ của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa nhịp tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền trong nhĩ, trong nhĩ-thất, sự tái cực thất hoặc co cơ tim.

Ivabradine cũng có thể tương tác với dòng điện In ở võng mạc, rất giống với dòng Ic ở tim. Dòng In này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói. Trong các trường hợp bị kích thích (ví dụ thay đổi nhanh chóng độ sáng), việc ivabradine ức chế một phần dòng In khiến cho bệnh nhân có thể gặp hiện tượng chói sáng. Hiện tượng chói sáng (phosphene) được mô tả là tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường.

Tác dụng dược lý

Tinh chất dược lực học chủ yếu của ivabradine ở người là giảm nhịp tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích giảm nhịp tim với liều tới 20 mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút.

Với liều khuyến cáo thông thường, nhịp tim giảm khoảng 10 lần một phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này làm giảm gánh nặng khi tim hoạt động và giảm nhu cầu oxy cho cơ tim.

Ivabradine không ảnh hưởng tới dẫn truyền trong tim, tới co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc sự tái cực của tâm thất.

Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradine không có tác dụng nên lời gian dẫn truyền nhĩ- thất hoặc trong thất, không làm biến đổi đoạn QT trên điện tâm đồ.

Với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái (phân suất tống máu của thất trái ở trong khoảng 30% và 45%), ivabradine không có tác hại nào đối với phân suất tống máu.

Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn: Xem thêm tại đây.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Trong điều kiện sinh lý, ivabradine được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (>10mg/ml).

Ivabradine là đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học qua chứng minh in vivo. Chất chuyển hoá N - khử methyl của ivabradine được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu trên người.

Hấp thu và sinh khả dụng

Ivabradine hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên bao phim là khoảng 40%, do vòng chuyển hóa đầu tiên tại ruột và gan. TENAMYD

Thức ăn làm chậm hấp thụ thuốc khoảng 1giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 0-30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi trong từng cá thể về nồng độ thuốc.

Phân bố

Ivabradine gắn khoảng 70% vào protein - huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo (mỗi lần 5mg, ngày 2 lần) là 22 nanogam/mL (CV = 29%).
Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 nanogam/mL ở trạng thái ổn định (CV=38%).

Chuyển hóa

Ivabradine được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua duy nhất cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N-Khử Methyl (S 18982) với nồng độ khoảng 40% của hoạt chất ivabradine ban đầu. 
Sự chuyển hóa của chất chuyển hóa có hoạt tính này cũng qua CYP3A4. Ivabradine có ái lực yếu với CYP3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy ít có khả năng là ivabradine đã làm thay đổi sự chuyển hoá hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradine trong huyết tương.

Thải trừ

Ivabradine đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70-75% của diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400ml/phút và độ thanh lọc qua thận khoảng 70ml/phút. Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.

Tuyến tính/không tuyến tính

Động học của ivabradine là tuyến tính với liều uống 0,5-24mg.

Những đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (75 tuổi) với dân số chung. 

Suy thận

Ảnh hưởng của suy thận (độ thanh lọc creatinin = 15-60ml/phút) tới động học của ivabradine là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của cả ivabradine và chất chuyển hóa chính S 18982.

Suy gan

Với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child-Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradine và của chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường.

Dữ liệu không đủ mạnh để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa.

Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Trẻ em

Dữ liệu dược động học của ivabradine ở bệnh nhân suy tim mạn tính tuổi từ 6 tháng đến dưới 18 tuổi tương tự như dược động học được mô tả ở người lớn trên tuổi và cân nặng. Liên quan giữa dược động học / dược lực học (PK/PD)

Phân tích về sự liên quan dược động học / dược lực học cho thấy tần số tim giảm gần như tuyến tính khi tăng các nồng độ ivabradine và S18982 trong huyết tương cho tới liều mỗi lần 15-20 mg, mỗi ngày 2 lần. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradine trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên, độ phơi nhiễm cao của ivabradine có thể gặp khi phối hợp ivabradine với những chất ức chế mạnh

CYP3A4 có thể kéo theo giảm tần số tim quá mức, trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế vừa phải CYP3A4.

Hướng dẫn sử dụng

Cách dùng

Cần dùng đường uống, hai lần mỗi ngày, ví dụ một viên vào buổi sáng và một viên vào buổi tối trong bữa ăn.

Liều dùng

Có sẵn các viên nén bao phim dưới hai dạng hàm lượng chứa 5 mg và 7,5 mg ivabradine.

Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính

Khuyến cáo liều khởi đầu hoặc liều điều chỉnh sẽ diễn ra với có đo nhịp tim, ECG hoặc theo dõi bệnh nhân 24 giờ.

Liều khởi đầu của ivabradine không nên quá 5 mg x 2 lần / ngày đối với bệnh nhân dưới 75 tuổi. Sau ba đến bốn tuần điều trị, nếu bệnh nhân vẫn còn có triệu chứng, nếu liều ban đầu được dung nạp tốt và nhịp tim lúc nghỉ ngơi trên 60 nhịp / phút, có thể tăng lên liều cao hơn ở bệnh nhân dùng 2,5 mg x 2 lần / ngày hoặc 5 mg x 2 lần / ngày. Liều duy trì không được vượt quá 7,5 mg hai lần mỗi ngày.

Nếu triệu chứng đau thắt ngực không cải thiện trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều t nên ngừng điều trị bằng ivabradine. 

Ngoài ra, nên ngưng điều trị nếu chỉ đáp ứng triệu chứng hạn chế và không có sự giàn lâm sàng liên quan đến nhịp tim trong vòng 3 tháng.

Nếu trong thời gian điều trị, nhịp tim giảm xuống dưới 50 lần/phút (bpm) khi nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến chậm nhịp tim như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, liều dùng cần giảm xuống liều dùng thấp hơn, bao gồm liều thấp nhất 2,5 mg hai lần một ngày (một nửa viên nén 5 mg 2 lần / ngày). Sau khi giảm liều, nhịp tim cần được theo dõi. Phải ngưng điều trị nếu nhịp tim vẫn dưới 50 bpm hoặc các triệu chứng của chậm nhịp tim vẫn tồn tại kể cả có giảm liều.

Điều trị suy tim mạn tính

Việc điều trị chỉ được bắt đầu trên những bệnh nhân suy tim ổn định. Các bác sĩ điều trị được khuyến cáo nên có kinh nghiệm trong việc điều trị suy tim mạn tính.

Liều khởi trị thông thường được khuyến cáo của ivabradine là 5 mg hai lần mỗi ngày. Sau hai tuần điều trị, liều dùng có thể tăng lên 7,5 mg hai lần mỗi ngày nếu tần số tim lúc nghỉ của bạn liên tục trên 60 nhịp/phút hoặc giảm xuống 2,5 mg hai lần mỗi ngày (một nửa viên 5 mg hai lần mỗi ngày) nếu tần số tim lúc nghỉ liên tục dưới 50 nhịp/phút hoặc trong trường hợp có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp.

Nếu tần số tim ở giữa khoảng 50 và 60 nhịp/phút, duy trì liều dùng 5 mg hai lần mỗi ngày.

Nếu trong quá trình điều trị, tần số tim lúc nghỉ giảm liên tục xuống dưới 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, liều dùng cần được giảm xuống liều thấp hơn ở những bệnh nhân đang sử dụng 7,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5 mg hai lần mỗi ngày. Nếu nhịp tim tăng ổn định trên 60 nhịp/phút lúc nghỉ, những bệnh nhân đang sử dụng liều 2,5mg hoặc 5mg 2 lần mỗi ngày có thể được chỉnh tới mức liều cao hơn. Phải ngưng điều trị trong trường hợp tần số tim duy trì dưới mức 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng nhịp tim chậm vẫn tồn tại.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Ở các bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên cân nhắc sử dụng liều thấp hơn (2,5 mg hai lần mỗi ngày ví dụ nửa viên 5 mg hai lần mỗi ngày) trước khi tăng liều nếu cần thiết.

Suy thận

Không yêu cầu hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận và có độ thanh thải creatinine trên 15ml/phút.

Hiện chưa có dữ liệu ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 15ml/phút. Ivabradine do đó nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Suy gan

Không yêu cầu hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ. Nên thận trọng khi sử dụng ivabradine cho các bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Ivabradine chống chỉ định sử dụng cho các bệnh nhân suy gan nặng, do chưa được nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân này và có dữ liệu về sự gia tăng mạnh nồng độ.

Trẻ em

Mức độ hiệu quả và an toàn của ivabradine ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Quá liều

Triệu chứng: Quá liều có thể dẫn đến nhịp chậm nghiêm trọng và kéo dài.

Cách xử lý

Nhịp chậm nghiêm trọng cần được điều trị triệu chứng tại chuyên khoa sâu. Trong trường hợp nhịp chậm kèm theo kém dung nạp về huyết động, có thể cần cân nhắc điều trị triệu chứng, bao gồm thuốc kích thích bêta tiêm tĩnh mạch như isoprenaline.
Nếu cần, có thể tạm thời đặt máy tạo nhịp

Tác Dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ an toàn

• Ivabradine đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng với gần 14000 người tham gia.
• Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất với ivabradine, hiện tượng chói sáng (phosphenes) và chậm nhịp tim, phụ thuộc liều và liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc.

Bảng liệt kê các tác dụng bất lợi

Những tác dụng bất lợi đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và được xếp loại theo tần suất sau đây: rất phổ biến (≥1/10); phổ biến (≥1/100 đến <1/10); không phổ biến (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm (<1/10.000), chưa biết đến (không thể ước tính từ dữ liệu hiện có).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Không phổ biến: Tăng bạch cầu.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Không phổ biến: Tăng acid uric máu.

Rối loạn hệ thần kinh

• Phổ biến: Đau đầu, thường trong tháng điều trị đầu tiên.
• Không phổ biến*: Ngất, có thể liên quan đến chậm nhịp tim.

Rối loạn thị giác

• Rất phổ biến: Hiện tượng chói sáng (phosphenes).
• Phổ biến: Mờ mắt.
• Không phổ biến: Nhìn đôi, suy giảm thị giác.

Rối loạn tại và mê cung

• Không phổ biến: Mất thăng bằng.

Rối loạn tim

• Phổ biến: Nhịp tim chậm. Block nhĩ thất độ 1 (Kéo dài khoảng PQ trên điện tâm đồ). Ngoại tâm thu thất.
• Không phổ biến: Đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất.
• Rất hiếm: Rung nhĩ. Block nhĩ thất độ 2, block nhĩ thất độ 3. Rối loạn chức năng nút xoang.

Rối loạn mạch

• Phổ biến: Huyết áp không được kiểm soát.
  Không phổ biến*: Hạ huyết áp, có thể liên quan đến nhịp tim chậm.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Không phổ biến: Khó thở.

Rối loạn hệ tiêu hóa

• Không phổ biến: Buồn nôn. Táo bón. Tiêu chảy. Đau bụng.

Rối loạn da và mô dưới da

• Không phổ biến*: Phù mạch. Phát ban.
• Hiếm*: Ban đỏ, viêm da, nổi mề đay.

Rối loạn cơ xương khớp mô và liên kết

• Không phổ biến: Chuột rút.

Rối loạn chung

• Không phổ biến*: Suy nhược, có thể liên quan đến nhịp tim chậm. Mệt mỏi, có thể liên quan đến nhịp tim chậm.
• Hiếm*: Cảm giác bất ổn, có thể liên quan đến nhịp tim chậm.

Thông số

Không phổ biến: Tăng creatinine máu; kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ.

* Tần suất được tính từ các nghiên cứu lâm sàng cho các biến cố bất lợi nhận được từ các báo cáo tự nguyện. 

Miêu tả các phản ứng bất lợi 

Hiện tượng chói sáng (phosphenes) đã được báo cáo bởi 14,5% bệnh nhân, được mô tả như một sự tăng cường độ sáng thoáng qua trong khu vực tầm nhìn hạn chế. Chúng thường được gây ra bởi sự thay đổi đột ngột về cường độ ánh sáng. Phosphenes có thể được mô tả như một vầng hào quang, sự phân ly hình ảnh (hiệu ứng lóe sáng hoặc vạn hoa), ánh sáng màu rực rỡ, hoặc đa hình ảnh (kéo dài sự tồn tại hình ảnh trên võng mạc). Sự khởi phát của hiện tượng chói sáng thường trong vòng hai tháng đầu điều trị sau đó có thể tái diễn. Phosphenes thường được báo cáo là có cường độ nhẹ đến trung bình. Tất cả hiện tượng chói sáng đều tự hết trong hoặc sau điều trị, trong đó đa số (77,5%) tự hết trong quá trình điều trị. Ít hơn 1% số bệnh nhân thay đổi thói quen hàng ngày của họ hoặc ngưng điều trị liên quan đến hiện tượng chói sáng.

Nhịp tim chậm đã được báo cáo bởi 3,3% số bệnh nhân, đặc biệt là trong 2-3 tháng đầu điều trị. 0,5% bệnh nhân có nhịp tim chậm nhỏ hơn hoặc bằng 40 nhịp/phút. 

Báo cáo phản ứng bất lợi nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng bất lợi có nghi ngờ sau khi thuốc đã được cấp phép là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa lợi ích/nguy cơ của thuốc. Chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo bất cứ phản ứng bất lợi có nghi ngờ nào qua hệ thống thông tin thuốc quốc gia.

Thận trọng khi sử dụng

Cảnh báo đặc biệt

Thiếu hiệu quả chỉ tiêu lâm sàng ở bệnh nhân có triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính

Ivabradine chỉ dùng điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính vì ivabradine không có tác dụng đối với bệnh tim mạch (ví dụ nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do tim mach).

Đo nhịp tim

Cho rằng nhịp tim có thể dao động đáng kể theo thời gian, do nhịp tim nối tiếp, ECG hoặc theo dõi bệnh nhân 24 giờ nên được xem xét khi xác định nhịp tim lúc nghỉ ngơi trước khi bắt đầu điều trị bằng ivabradine và ở bệnh nhân đang điều trị với ivabradine. Điều này cũng áp dụng cho bệnh nhân có nhịp tim thấp, đặc biệt khi nhịp tim giảm xuống dưới 50 bpm, hoặc sau khi giảm liều.

Loạn nhịp tim

Không có bằng chứng về nguy cơ của nhịp xoang chậm (quá mức) khi bắt đầu sự khử dung dược lý ở những bệnh nhân đang điều trị với ivabradine. Tuy nhiên, do thiếu các dữ liệu mở rộng, việc khử dung không cấp cứu nên được cân nhắc 24 giờ sau liều cuối cùng của ivabradine.

Ở những bệnh nhân điều trị với ivabradine, nguy cơ phát triển rung nhĩ tăng lên. Rung nhĩ phổ biến hơn ở bệnh nhân sử dụng đồng thời amiodarone hoặc thuốc chống loạn nhịp nhóm I. Cần thường xuyên theo dõi lâm sàng các bệnh nhân được điều trị bằng ivabradine vì xuất hiện rung nhĩ (duy trì hoặc kịch phát), theo dõi ECG nếu được chỉ định lâm sàng (ví dụ trong trường hợp đau thắt ngực nặng hơn, đánh trống ngực, xung không đều). Bệnh nhân cần theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của rung tâm nhĩ và nên liên hệ với bác sĩ nếu xảy ra. Nếu rung tâm nhĩ phát triển trong quá trình điều trị, xem xét sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của việc điều trị với ivabradine.

Bệnh nhân suy tim mạn tính có rối loạn dẫn truyền trong thất (khối bỏ nhánh trái, khối bỏ nhánh phải) và rối loạn nhịp tâm thất phải được giám sát chặt chẽ.

Bệnh nhân bị block-AV cấp độ 2

Không khuyến cáo sử dụng ivabradine ở bệnh nhân bị block-AV cấp độ 2.

Bệnh nhân có nhịp tim thấp

Không được khởi đầu dùng Ivabradine ở bệnh nhân có nhịp tim nghỉ ngơi trước khi điều trị dưới 70 nhịp mỗi phút.

Nếu trong thời gian điều trị, nhịp tim lúc nghỉ giảm xuống liên tục dưới 50 bpm hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc hạ huyết áp, liều phải được điều chỉnh xuống hoặc ngưng dùng thuốc nếu nhịp tim dưới 50 bpm hoặc có triệu chứng nhịp tim chậm.

Phối hợp với thuốc chẹn kênh calci

Chống chỉ định sử dụng đồng thời ivabradine với thuốc chẹn kênh canxi làm giảm nhịp tim như verapamil hoặc diltiazem. Không có vấn đề về an toàn nào được đưa ra khi kết hợp ivabradine với nitrat và thuốc chẹn kênh calcium dihydropyridine như amlodipine, Hiện quả bổ sung của ivabradine kết hợp với thuốc chẹn kênh calcium dihydropyridine chưa được thiết lập.

Suy tim mạn tính

Tình trạng suy tim phải ổn định trước khi điều trị bằng ivabradine. Thận trọng khi sử dụng ivabradine ở bệnh nhân suy tim theo phân độ suy tim theo chức năng của Hội Tim mạch New York (NYHA) cấp độ IV do dữ liệu trong nhóm này hạn chế.

Đột quỵ

Không nên dùng ivabradine ngay sau khi đột quỵ vì không có dữ liệu trong trường hợp này.

Chức năng thị giác

Ivabradine ảnh hưởng đến chức năng võng mạc. Không có bằng chứng về độc tính ivabradine dài hạn trên võng mạc. Nên được xem xét ngưng điều trị nếu có bất kỳ sự suy giảm chức năng thị giác xảy ra. Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân mắc bệnh viêm võng mạc.

Thận trọng khi sử dụng

Bệnh nhân huyết áp thấp

Dữ liệu hiện có ở mức giới hạn trên những bệnh nhân huyết áp thấp từ nhẹ đến trung bình, do đó ivabradine cần được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân này. Chống chỉ định dùng ivabradine ở những bệnh nhân hạ huyết áp mức độ nặng (huyết áp < 90/50mmHg).

Rung nhĩ – Loạn nhịp tim

Không có bằng chứng về nguy cơ của nhịp xoang chậm (quá mức) khi bắt đầu sự khử dung dược lý ở những bệnh nhân đang điều trị với ivabradine. Tuy nhiên, do thiếu các dữ liệu mở rộng, việc khử dung không cấp cứu nên được cân nhắc 24 giờ sau liều cuối cùng của ivabradine.

Sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT:

Nên tránh sử dụng ivabradine ở các bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc được điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT. Nếu phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ tinh trạng tim mạch.

Giảm nhịp tim, do ivabradine, có thể làm trầm trọng thêm sự kéo dài khoảng QT, có thể dẫn đến loạn nhịp nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh.

Bệnh nhân tăng huyết áp cần phải thay đổi điều trị về huyết áp

Trong thử nghiệm SHIFT, nhiều bệnh nhân có cơn tăng huyết áp khi điều trị với ivabradine hơn (7,1%) khi so sánh với bệnh nhân điều trị với giả dược (6,1%). Những giai đoạn này chủ yếu xảy ra thoáng qua trong thời gian ngắn ngay sau khi thay đổi điều trị huyết áp, và không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của ivabradine. Khi thay đổi điều trị trên những bệnh nhân suy tim mạn tính được điều trị với ivabradine, nên theo dõi huyết áp trong khoảng thời gian thích hợp.

Tá dược

Do viên nén có chứa lactose, các bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng sản phẩm này.

Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có khả năng có thai: Phụ nữ có khả năng có thai cần sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp trong suốt quá trình điều trị.

Phụ nữ mang thai: Không có dữ liệu hoặc dữ liệu hiện có còn giới hạn trong việc sử dụng ivabradine ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính trên sinh sản. Những nghiên cứu này đã chỉ ra hậu quả gây nhiễm độc thai nhi và quái thai. Những nguy cơ này trên người chưa được biết đến. Do đó, ivabradine là chống chỉ định trong thời gian mang thai.

Phụ nữ cho con bú: Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy ivabradine được bài tiết qua sữa mẹ. Do đó ivabradine là chống chỉ định trong thời gian cho con bú. Phụ nữ cần điều trị với ivabradine nên dừng cho con bú, và chọn phương pháp cho con ăn khác.

Khả năng sinh sản: Các nghiên cứu trên chuột cho thấy không có ảnh hưởng trên khả năng sinh sản ở giống đực và giống cái.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Một nghiên cứu thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm đánh giá ảnh hưởng của ivabradine trên khả năng lái xe cho thấy không có thay đổi nào được ghi nhận. Tuy nhiên, các trường hợp ảnh hưởng đến khả năng lái xe do hiện tượng nhìn đôi đã được báo cáo trong khi lưu hành. Ivabradine có thể tạm thời gây ra hiện tượng mắt chói sáng. Khả năng xuất hiện hiện tượng mắt chói sáng nên được tính đến trong trường hợp lái xe và vận hành máy móc mà cường độ ánh sáng thay đổi đột ngột, đặc biệt lái xe vào ban đêm. Ivabradine không ảnh hưởng lên khả năng vận hành máy móc.

Tương tác thuốc

Tương tác dược lực học

Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo:

Các thuốc kéo dài khoảng QT.

• Các thuốc tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
• Các thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycin dùng đường tĩnh mạch).

Sử dụng đồng thời các thuốc tim mạch và thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT với ivabradine nên tránh do sự kéo dài khoảng QT có thể trầm trọng hơn do giảm tần số tim. Nếu sự phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ chức năng tim mach.

Sử dụng đồng thời yêu cầu thận trọng

Thuốc lợi tiểu làm giảm kali (thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc lợi tiểu quai): hạ kali máu có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Do ivabradine có thể gây chậm nhịp tim, kết quả của sự phối hợp hạ kali máu và giảm nhịp tim là một yếu tố nền khởi phát rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt ở các bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hay do dùng thuốc.

Tương tác dược động học

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradine được chuyển hóa chỉ bởi CYP3A4 và nó là một chất ức chế rất yếu của cytochrome này. Ivabradine được chứng minh là không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và nồng độ trong huyết tương của các chất nền CYP3A4 khác (các chất ức chế nhẹ, vừa và trung bình). Các chất ức chế và các chất gây cảm ứng CYP3A4 tương tác với ivabradine và ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và dược động học một cách đáng kể trên lâm sàng. Các nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đã cho thấy các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương, trong khi các chất gây cảm ứng làm giảm nồng độ. Tăng nồng độ của ivabradine trong huyết tương có thể liên quan đến nguy cơ chậm nhịp tim quá mức.

Sử dụng đồng thời là chống chỉ định

• Phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), thuốc kháng sinh macrolide (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), các chất ức chế HIV protease (nelfinavir, ritonavir) và nefazodone là chống chỉ định. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazole (200 mg một lần mỗi ngày) và josamycin (1 g hai lần mỗi ngày lành Năng nồng độ ivabradine trong huyết tương lên 7 đến 8 lần. 
• Các chất ức chế trung bình CYP3A4: các nghiên cứu đặc hiệu về tương tác thuốc tiến trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đã chứng minh sự phối hợp với các thuốc làm giảm tần số tim diltiazem hoặc verapamil dẫn đến kết quả làm tăng nồng độ ivabradine (tăng 2 đến 3 lần diện tích dưới đường cong (AUC)) và làm giảm tần số tim thêm 5 nhịp/phút. Việc sử dụng đồng thời ivabradine với những thuốc này là chống chỉ định.

Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo

• Nồng độ ivabradine tăng 2 lần khi sử dụng cùng với nước ép bưởi. Do đó nên giới hạn sử dụng nước ép bưởi trong quá trình điều trị với ivabradine.

Sử dụng đồng thời yêu cầu thận trọng

• Các chất ức chế trung bình CYP3A4: Sử dụng đồng thời ivabradine với các chất ức chế trung bình CYP3A4 khác (ví dụ fluconazole) có thể được cân nhắc ở liều khởi đầu 2,5 mg hai lần mỗi ngày và nếu tần số tim lúc nghỉ trên 60 nhịp/phút, với sự giám sát tần số tim.
  Các chất gây cảm ứng CYP3A4: Các chất gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ rifampicin, barbiturates, phenytoin, Hypericum perforatum [St John’s Wort] có thể làm giảm nồng độ và mức độ hoạt động của ivabradine. Việc sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể cần phải điều chỉnh liều của ivabradine. Sử dụng đồng thời ivabradine 10 mg hai lần một ngày với St John's Wort đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của ivabradine giảm một nửa. Sử dụng St John’s Wort nên được giới hạn trong khi điều trị với ivabradine.

Những phối hợp khác

• Các nghiên cứu đặc hiệu trên tương tác thuốc-thuốc đã chứng minh không có ảnh hưởng đáng kể nào trên lâm sàng của các thuốc sau trên dược động học và dược lực học của ivabradine: các thuốc ức chế bơm proton (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, các chất ức chế HMG CoA reductase (simvastatin), các thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxin và warfarin. Thêm vào đó, không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào của ivabradine trên dược động học của simvastatin, amlodipine, lacidipine, trên dược động học và dược lực học của digoxin, warfarin và trên dược lực học của aspirin.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng pha III quan trọng những thuốc sau đây đã được thường xuyên phối hợp với ivabradine mà không có bằng chứng liên quan đến các vấn đề về an toàn: các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin II, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu, thuốc kháng aldosterone, nitrate tác dụng nhanh và tác dụng kéo dài, các thuốc ức chế HMG CoA reductase, fibrate, thuốc ức chế bơm proton, thuốc đái tháo đường đường uống, aspirin và các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác.

Trẻ em

Các nghiên cứu về tương tác thuốc cho đến nay chỉ được tiến hành ở người trưởng thành.

Bảo Quản

Bảo quản nơi khô mát, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.